重症哮喘的干细胞治疗｜不加重激素也能缓解气道炎症吗

爬到第二层楼梯就要在中间停一下，已经成了不需要思考的反应。开会前会先深呼吸一次，确认气管的状态。换季那几天，从家里到地铁站的这段路要走得比别人慢一点。这些细小的退让，不是发作，也不是恐慌，只是一种长期与重症哮喘共存的节奏，是只有自己知道的日常调整。

中国成人哮喘流行病学调查（CARE研究）显示，国内哮喘患者已超过4,570万人，其中至少15.5%在发作时需要急诊就诊，7.2%需要住院。这些数字背后，是吸入激素与β2受体激动剂（ICS/LABA）这一标准方案对大多数患者有效，但仍有相当比例的患者——尤其是占哮喘患者5-10%的重症哮喘群体——即使加用生物制剂、加用口服激素，症状依然反复，炎症依然持续。生物制剂在中国的可及性正在改善，但费用、长期使用所带来的累积压力，以及约25%的首次生物制剂无反应率，都是现实问题。

这篇文章是为这样的读者写的：已经在ICS/LABA基础上加用了生物制剂和（或）口服激素，仍然控制不理想；或激素副作用（骨质疏松、血糖升高、感染倾向、白内障等）开始让您重新评估治疗策略。我们会解释干细胞治疗对重症哮喘到底起什么作用，目前的临床与临床前研究告诉我们什么、不告诉我们什么，哪类患者有可能从中受益、哪类患者不适合。我们在马来西亚从事再生医学临床工作超过七年，已治疗200多位患者。我们不认为干细胞治疗适合每一位重症哮喘患者，原因也会在文中坦率说明。

目录

重症哮喘为什么难以彻底控制

持续被激活的气道免疫系统

哮喘的本质，与其说是”肺的病”，不如说是”肺里的免疫系统对本不该反应的东西持续反应”的状态。健康的气道里，气管周围的平滑肌松弛，气流顺畅，黏膜里的免疫细胞在真正的威胁到来之前是安静的。但在重症哮喘里，这种安静消失了，免疫系统被锁定在对日常刺激持续反应的活化状态中。

这种炎症的核心是一群叫做Th2细胞的免疫细胞（2型辅助T细胞，负责指挥过敏型免疫反应）。Th2细胞分泌白细胞介素-4、白细胞介素-5、白细胞介素-13这些信号分子（细胞之间传递的”消息”），把另一种叫做嗜酸性粒细胞的白细胞召集到气道里。嗜酸性粒细胞本来是用来对付寄生虫的，但在哮喘里它们积聚在气道，释放出会损伤组织的酶。还有一类叫ILC2（2型固有淋巴细胞）的细胞从另一个角度加强同样的通路，整个炎症循环开始自我强化。

结果是，重症哮喘的气道不只是”受到刺激就变窄”，而是黏膜增厚、黏液腺肿大、平滑肌增厚且敏感。重症哮喘不是”普通哮喘的加重版”，而是这套炎症装置在结构上已经稳固定型的状态。

气道重塑与药物的天花板

多年来部分被控制、部分仍在燃烧的炎症，会让气道发生物理变化。这种变化称为气道重塑。支气管周围的平滑肌增厚，黏膜下基底膜增厚，胶原沉积在本不应出现的位置，黏液产生细胞增多。

这就是重症哮喘结构变化的实质，也是”治疗持续，但肺功能在某一线之后不再回升”的生物学原因。今天的炎症可以被压下来，但昨天以前的炎症留下的结构性改变，无法靠抑制症状逆转。重症哮喘患者在规范治疗下仍然遇到瓶颈的现象，根源就在这里。

这一点对理解干细胞治疗的逻辑很重要。干细胞和”封堵某一条信号通路”的药物不同，它作用的是炎症环境本身。

ICS、生物制剂与口服激素的现实瓶颈

ICS/LABA无法到达的地方

对大多数哮喘患者来说，吸入激素（ICS——每日吸入的抗炎主药，如氟替卡松、布地奈德、倍氯米松）和长效β2受体激动剂（LABA——气管扩张剂）的联合方案，足以把症状压在可接受的水平。这套方案在国内被广泛使用，本身就是疗效得到验证的体现。

重症哮喘恰恰是”靠这套方案不够”才被定义出来的状态。即使用了高剂量ICS/LABA，加上白三烯受体拮抗剂、长效抗胆碱能药物（LAMA），症状仍然存在、急性加重反复、肺功能检查结果没有回到正常范围。这就进入治疗阶梯的下一层。

生物制剂用不上、用上后效果有限的患者

过去十几年里，中国重症哮喘治疗最大的进展，是几种生物制剂（如奥马珠单抗、美泊利单抗、贝那利珠单抗、度普利尤单抗等）的逐步上市与可及性的改善。这些药物分别针对IgE、IL-5、IL-5受体、IL-4/IL-13等特定信号通路，对Type 2 high（嗜酸性）型重症哮喘的疗效在大型临床试验中已经确立。

但真实世界数据揭示出更复杂的现实。约25%的患者对第一种生物制剂在12个月时不显示具有临床意义的反应。最初有反应的患者中，相当比例会随时间出现”继发性失效”——药物逐渐失去效力，常与体内产生抗药抗体有关。第一种失败后，对第二种的反应率通常更低；以此类推。此外，生物制剂主要针对的Type 2 high占重症哮喘的60-80%，但Type 2 low（中性粒细胞性或混合型）这20-40%的患者，目前可用的生物制剂选项相对有限。

口服激素带来的累积代价

对生物制剂使用后仍然控制不理想的重症哮喘患者，下一步常常是口服激素（泼尼松或泼尼松龙的低-中等剂量维持治疗）。它的确有效——抑制炎症确实做到了。但长期口服激素的代价不可忽视：骨质疏松、体重增加、糖尿病、高血压、白内障、肾上腺功能不全、感染风险增加、情绪改变、皮肤变薄。许多重症哮喘患者到了某个时间点会发现：”哮喘本身的负担和激素副作用的负担，我已经分不清哪一边更重了。”

会认真考虑干细胞治疗的患者，几乎都到了这个节点：生物制剂效果有限、口服激素离不开、副作用开始反过来影响生活质量。他们不是在追求奇迹，而是在传统路径的成本-收益账面上已经不平衡之后，在寻找下一步。

间充质干细胞如何作用于重症哮喘的炎症

让Th2细胞与ILC2安静下来

间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cells，简称MSC）是骨髓、脂肪组织、脐带组织等里自然存在的一类间质细胞。它本身并不像药物那样起作用。MSC的本质，是通过释放细胞因子（细胞分泌的信号分子）、生长因子和外泌体（细胞膜包裹的小型信息载体）等分泌产物，来改变周围的免疫环境。

Shin等人于2021年在《Molecules and Cells》杂志上发表的研究中检测了人脐带血来源MSC在两种重症哮喘小鼠模型中的作用。MSC治疗在两种模型中都减少了肺部Type 2型炎症。在体外细胞共培养实验中，MSC直接降低了分化后的小鼠Th2细胞——以及来自人类哮喘患者的外周血单个核细胞——分泌IL-5与IL-13的量。MSC不是像生物制剂那样”封堵”这些细胞因子，而是”让产生这些因子的细胞安静下来”。

另有研究显示，将脐带MSC直接给予哮喘模型小鼠的气道，可降低气道高反应性，减少肺部Th2细胞与ILC2的数量，并将肺部巨噬细胞（另一类免疫细胞）从促炎状态转向组织修复状态。

减少嗜酸性气道炎症

嗜酸性粒细胞在Type 2 high重症哮喘的气道中积累并释放破坏组织的蛋白。它们位于Th2与ILC2通路的下游——上游细胞被MSC安静下来后，召集嗜酸性粒细胞到气道的信号本身也随之减少。临床前数据在多个模型和实验系统中一致显示：MSC治疗可显著降低气道嗜酸性粒细胞计数。

这与抗IL-5生物制剂的作用机制结构不同。美泊利单抗与雷利珠单抗结合并中和循环中的IL-5；贝那利珠单抗通过抗体依赖性细胞毒性直接清除嗜酸性粒细胞。MSC既不做前者，也不做后者，而是”减少召唤嗜酸性粒细胞的需求本身”。这种差异是否带来更好的长期临床效果，还需要更大规模的临床试验来回答。

减缓气道重塑

第三个作用与长期疾病轨迹关系最密切。气道重塑——平滑肌、基底膜与胶原层的结构性增厚——是由持续炎症环境驱动的。如果炎症环境得到持续平息，驱动重塑的生物信号也会减少。临床前研究表明MSC治疗可减轻慢性哮喘模型中的气道重塑改变，但这一效应能否在人类身上以何种时间尺度呈现，仍是活跃研究中的问题。

同样的免疫调节机制也在其他慢性炎症性疾病中发挥作用——正在考虑类风湿关节炎干细胞治疗的患者表现出相近的反应模式。Th2驱动型哮喘与Th17倾向型自身免疫病之间的机制重叠，已经成为我们判断哪类患者更可能受益的参考之一。

重症哮喘干细胞治疗的临床与临床前证据

强临床前、临床尚处早期阶段

我们想坦诚说明重症哮喘干细胞治疗目前的证据所处的阶段，因为这是患者在任何治疗讨论之前都应当了解的。

临床前证据——动物实验与体外人源细胞实验——已经相当充实。多个研究团队在过敏原诱导和尘螨诱导的重症哮喘小鼠模型中，证实来源于脐带、骨髓、脂肪组织的MSC都能减轻气道炎症、降低嗜酸性粒细胞计数、抑制Th2和ILC2活性，并减弱气道高反应性。机制证据可重复，且解析越来越清晰。

人体临床证据则比膝骨关节炎、心力衰竭等其他再生医学应用领域处于更早期的阶段。截至2026年，重症哮喘干细胞治疗尚未有大型III期随机对照试验的公开发表。目前存在的是少量Phase 1与早期Phase 2试验、若干病例报告，以及在国际上开展该治疗的医疗机构积累的真实世界临床经验。考虑该治疗的患者，应当在任何讨论开始之前，把这个背景放在心上。

已注册的临床试验与早期发现

最相关的、目前正在进行或近期完成的试验包括以下几项。

由The Foundation for Orthopaedics and Regenerative Medicine开展的NCT05147688是一项1期试验，研究他源脐带成人间充质干细胞静脉输注在肺部疾病（包括哮喘与慢性阻塞性肺疾病）中的安全性与疗效。总剂量约为单次1亿细胞，随访时间为1、6、12、24、36、48个月。首位入组的哮喘受试者初步结果由Sharan等人于2023年报告。值得注意的是，这位68岁男性受试者在治疗后2个月和6个月的随访中，急救吸入器使用频率显著下降，未观察到治疗相关不良事件。

由埃默里大学开展的NCT05035862是一项关于干扰素-γ处理MSC治疗中重度持续性哮喘的1期试验，剂量为200万或500万细胞/公斤静脉输注。该研究因经费原因提前结束，但在终止前入组受试者的安全性数据，仍对MSC输注在该人群中的耐受性认识有所贡献。

NCT02192736是一项早期1/2期试验，使用脐带MSC分泌的信号分子（营养因子）经鼻给药，治疗20名哮喘患者，主要终点是安全性，次要终点是肺功能与生活质量。

现实的疗效预期

我们想给出现实的数字，而不是营销式的乐观。

基于已发表的临床前数据、早期人体安全性报告，以及来到马来西亚接受该治疗的患者的真实经过，现实的预期大致是这样：在有反应的患者中，最初的变化通常出现在输注后6到16周之间。急性加重次数减少、哮喘控制评分改善、第一秒用力呼气量（FEV1——肺功能的主要指标）出现适度提升，已在病例系列与早期临床经验中报告。部分患者在主治呼吸科医生的指导下，可以在治疗后数月内逐步减少口服激素的维持剂量——但这必须由主治医师根据客观指标判断，不可由患者自行决定。

证据尚未支持的说法包括：治愈、可靠地停用生物制剂、肺功能恢复到发病前水平。诚实的表述是部分性的炎症调控，效果幅度与持续时间在个体间存在显著差异。根据初步数据，约30-40%的重症哮喘患者可能无法获得具有临床意义的改善。

重症哮喘表现型与适应人群判断

Type 2 high（嗜酸性）重症哮喘患者

重症哮喘在生物学上并不是均一的疾病，炎症表现型对任何治疗决策都至关重要——干细胞治疗也不例外。Type 2 high型患者以血液嗜酸性粒细胞计数升高（通常≥300/μL）、呼出气一氧化氮（FeNO）升高、有过敏诱因史为特征，占全球重症哮喘患者的约60-80%。

这一表现型在机制层面与MSC治疗最直接相关——驱动Type 2 high型炎症的Th2和ILC2通路，正是临床前研究中MSC显示出抑制效应的通路。已经在使用生物制剂但仍有突破性症状、急性加重或口服激素依赖的Type 2 high型患者，是我们团队主要讨论的候选群体。

Type 2 low（非嗜酸性）重症哮喘患者

约20-40%的重症哮喘属于Type 2 low型，嗜酸性粒细胞水平较低，炎症由Th17和Th1通路驱动，气道呈现中性粒细胞性或混合性炎症。这一表现型对现有生物制剂的反应较差，因为IL-5和IL-4/IL-13通路并非该型的核心驱动。

MSC治疗在Type 2 low型重症哮喘中的证据较为有限，但生物学上是有道理的。MSC的免疫调节作用不限于Th2抑制，还涉及调节性T细胞促进和巨噬细胞极化转换，这些与Type 2 low型炎症的驱动因素之间存在合理联系。我们会向这一亚组的患者诚实说明证据强度低于Type 2 high型这一事实。

不适合干细胞治疗的情况

在以下临床情况下，我们会建议不进行干细胞治疗，或坦率说明获益概率较低。

正处于急性重症发作期的患者不适合接受非急诊性干细胞治疗，应优先接受常规急诊稳定治疗。存在活动性严重呼吸道或全身感染的患者不在治疗范围内，因为MSC的免疫调节作用可能干扰感染清除。气道重塑已经发展到对支气管扩张剂无反应的固定性气流受限阶段的患者，可获得的生物学受益空间较小。活动性恶性肿瘤、未控制的心血管疾病、妊娠是禁忌。

我们也会拒绝那些重症哮喘目前已经在现有方案下控制良好、副作用可接受的患者。差旅与费用的投入不应该用在已经稳定管理的疾病上，我们会坦率告知。

一位患者的真实经过

多种生物制剂部分有效、激素依赖的50岁前后女性

一位四十多岁后期的女性。38岁时被诊断为重症嗜酸性哮喘。此后十年里，她尝试过两种抗IL-5生物制剂。第一种在大约18个月时疗效衰减；第二种带来了部分反应，但始终没有完全控制住急性加重。她每年至少需要3次口服泼尼松疗程。她的晨间峰流速读数始终低于个人最佳值的70%。她的骨密度检查在三年间从正常滑入骨量减少，呼吸科医生认为这与累积的激素暴露相关。

2024年中期，她在寻找”不换第三种生物制剂”的选项时，来到了我们在马来西亚的诊所。在接收她进入治疗之前，我们审阅了她的肺功能、嗜酸性粒细胞计数、FeNO、完整治疗史。她的表现型是Type 2 high，疾病明确属于生物制剂耐药（而非未尝试过），影像学上的气道结构仍保留了足够空间，使得炎症调控有可能转化为临床改善。我们在治疗前直接告知：我们无法预测她的个体反应；我们也请她在治疗前后不要在没有呼吸科主治医师参与的情况下自行调整任何药物。

十二个月内发生了什么、没发生什么

输注后的前八周没有可察觉的变化——她形容那段时间”令人沮丧”。从第三个月开始，她报告说，多年来习以为常的清晨胸闷在多数日子里轻了些，峰流速读数开始缓慢上升。六个月时，她的血嗜酸性粒细胞计数从约480/μL降到220/μL；哮喘控制测试（ACT）评分从14升到19。她和呼吸科医生谨慎下调了口服激素的维持剂量——剂量减少后未出现急性加重。

到第十二个月，她仍在使用生物制剂和吸入控制药物，口服激素的维持剂量降至五年来的最低水平。治疗后没有发生需要住院级别的急性加重，虽然在呼吸道病毒流行季有过一次中度发作，通过短期口服激素冲击疗法控制了。十二个月时的骨密度复查显示稳定，没有继续恶化。她形容这种变化”称不上奇迹，但是这些年来第一次感觉方向是对的，而不是错的”。

这是基于实际临床经验的匿名化叙述。个体结果差异显著，这一经历不代表所有患者会获得的结果。

马来西亚的治疗流程

为什么选用他源脐带MSC

细胞来源是临床上有意义的选择，特别是针对重症哮喘这种慢性炎症性疾病。

日本现行的再生医学制度以自体干细胞治疗为主——从患者自身骨髓或脂肪组织提取细胞、处理、再回输。优势是不存在排斥反应。但缺点对重症哮喘患者尤其重要：这些细胞反映的是患者本身的年龄与健康状态。从一位长期处于慢性激活性炎症、长期接受激素治疗的患者身上提取的MSC，在实验室检测中显示出比健康年轻供体细胞更低的增殖能力与抗炎活性。

我们使用的是他源脐带组织MSC，来源于健康新生儿出生时获得伦理同意后捐赠的脐带——具体取自包裹脐带的Wharton胶质（华通氏胶）层，其中含有高浓度年轻的、活性强的、具有显著免疫调节能力的MSC。这些细胞没有经历过几十年的炎症压力。它们以标准化批次生产，每次治疗前都对细胞活力与功能进行质量检测。此外，这些细胞的免疫原性低——表面几乎不表达通常会触发免疫排斥的标志——因此可被受体接受而无需免疫抑制治疗。

重症哮喘干细胞治疗的风险与诚实的局限

已观察到的不良反应与安全性数据

在已发表的MSC输注试验（涉及肺部及其他疾病）中，安全性整体表现良好。最常见的反应轻微且自限：输注后24-48小时内的轻度发热、短暂疲劳、偶发头痛、输注部位轻度不适。

重症哮喘患者还存在一种特定的理论性担忧——气道本就敏感的人群接受静脉细胞输注，是否会诱发支气管痉挛。在已发表的少数哮喘专项试验和更广泛的MSC肺部疾病临床经验中，这并未成为一个一致出现的临床问题，但这正是我们在配备急救药物的监护环境下进行输注的原因之一。处于急性加重期或疾病显著不稳定的患者不接受治疗。

在已发表的多种疾病的临床试验中，可直接归因于他源脐带MSC输注的严重不良事件较为少见。超过5年的长期安全性数据仍然有限，这是因为该领域在临床规模上仍相对年轻。

干细胞治疗做不到的事

重症哮喘患者已经听过太多过度承诺，所以我们想说清楚干细胞治疗的边界。

干细胞治疗不是替代呼吸科常规医疗管理的方案。接受这一治疗的患者仍然需要持续与呼吸科主治医生保持联系，进行监测、用药调整和急性加重管理。这不是一个可以脱离原有医疗关系单独进行的治疗。

干细胞治疗不能逆转已经固定的气道重塑。多年炎症导致支气管平滑肌和基底膜永久性增厚的部分，输注干细胞无法逆转。MSC治疗最可能发挥作用的窗口，是驱动进一步重塑的炎症层面，而不是已经发生结构改变的部分。

干细胞治疗无法终止急性哮喘发作。它不是急救治疗。它不能替代吸入支气管扩张剂、急性发作时的口服激素、或医院急诊处理。患者应继续按处方使用急救药物。

并非所有患者都会有反应。根据现有早期证据和我们的临床经验，约30-40%的接受治疗的重症哮喘患者可能没有获得有临床意义的改善。我们目前尚无可靠方法在治疗前预测哪些人属于反应组、哪些不属于，虽然表现型评估和疾病史能提供部分信息。患者在做任何决定之前都应当知道这个数字。

重度哮喘干细胞治疗常见问题解答

如果您正在考虑下一步

如果您读到这里，您可能已经走完了重症哮喘的标准治疗阶梯，现在正在判断干细胞治疗是不是适合您具体情况的合理下一步——还是又一个不完全契合的选项。我们理解这个问题的分量，也会用同样的态度回应。

我们提供免费的线上咨询，正是用于这种讨论。请准备好您最近一次的肺功能检查、嗜酸性粒细胞计数（如有）、生物制剂使用史与当前用药列表。我们会仔细审阅您的情况，诚实告诉您是否认为这种治疗适合您——如果我们认为不适合，也会同样直接说明。在联系我们之前，您不需要做出任何决定。

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