重症喘息の幹細胞治療｜ステロイドを増やさず気道の炎症を抑えられるか

階段の途中で一度立ち止まる癖がついた。会議室に入る前に深呼吸をする。冬の冷たい空気が玄関で胸に刺さる感覚を覚えてから、ドアを開けるのに少しだけ時間がかかるようになった。発作が出るほどではないけれど、毎日のどこかで「無理をしない」と決めている自分がいる。重症喘息と一緒に暮らすというのは、こういう細かい妥協の積み重ねでもあります。

日本では喘息に罹患している方が小児を含めて約800万人と推定されており、そのうち継続治療を受けている方の7.8%が重症喘息、2.5%がコントロール不良な重症喘息に該当することがアストラゼネカのKEIFU研究で明らかになっています。さらに、ICS/LABA（吸入ステロイドと長時間作用性β2刺激薬）併用治療を受けている方の40%以上が「コントロール不十分」と報告されており、日本国内だけで数十万人の方が薬を続けても症状に振り回されている計算になります。

この記事は、すでに吸入ステロイド・生物学的製剤・経口ステロイドの組み合わせで治療を続けているにもかかわらず、症状の壁を超えられない方、あるいは経口ステロイドの副作用が気になり始めた方に向けて書いています。幹細胞治療が重症喘息に対して実際に何をするのか、臨床と前臨床のデータが現時点で何を示しているのか、どのような方が候補になり得て、どのような方が向かないのかを正直に整理します。私たちはマレーシアで再生医療に7年以上携わり、これまでに200名以上の方を施術してきました。すべての重症喘息の方に幹細胞治療が合うとは考えていません。その理由も含めて、率直に書きます。

目次

重症喘息はなぜコントロールが難しいのか

慢性的に活性化した気道の免疫システム

喘息はもともと「肺の病気」というよりも、「肺の中で免疫システムが本来反応すべきでないものに反応し続けている病気」と理解した方が実態に近い疾患です。健康な気道では、気管支を取り巻く筋肉は緩み、空気の通り道は滑らかで、気道の粘膜にいる免疫細胞は本物の脅威に出会うまで静かにしています。重症喘息ではこの静けさが失われ、免疫システムが日常の刺激に対して持続的に活性化した状態に固定されています。

この炎症の中心にあるのが、Th2細胞（タイプ2ヘルパーT細胞、アレルギー型の反応を指揮する免疫細胞）と呼ばれる細胞群です。Th2細胞はインターロイキン-4、インターロイキン-5、インターロイキン-13といったシグナル分子（細胞間のメッセージ）を放出し、これらが好酸球と呼ばれる白血球の一種を気道に呼び寄せます。好酸球は本来寄生虫に対抗するための細胞ですが、喘息では気道に蓄積し、組織を傷つける酵素を放出してしまいます。さらにILC2（2型自然リンパ球）と呼ばれる別の細胞群が同じ経路を別方向から強化し、炎症のサイクル全体が自己強化されていきます。

結果として、重症喘息の気道は単に「刺激で狭くなる」だけでなく、粘膜が厚く、粘液腺が肥大し、気管支を取り巻く筋肉が太く敏感になっています。重症喘息は「普通の喘息が悪化したもの」ではなく、この炎症装置が構造的に定着した状態だと理解する必要があります。

気道リモデリングと薬の天井

長年のコントロール不良な、あるいは部分的にしかコントロールされていない炎症は、気道を物理的に変化させていきます。これを「気道リモデリング」と呼びます。気管支を取り巻く平滑筋が太くなり、気道粘膜下の基底膜が厚くなり、本来あるべきでない場所にコラーゲンが沈着し、粘液産生細胞が増えていきます。

これが重症喘息における構造的な変化の正体です。そして、これこそが「薬を継続しても肺機能がある段階から戻らなくなる」生物学的な理由でもあります。今日の炎症を抑えることはできても、昨日までの炎症が残した構造変化までは元に戻せません。重症喘息の方が、しっかり治療を続けているにもかかわらず一定のラインで頭打ちになる現象は、ここに由来しています。

この点が、幹細胞治療の議論をする上で重要になります。幹細胞は単一のサイトカインをブロックする薬とは違い、炎症環境そのものに働きかけるからです。

吸入薬・生物学的製剤・経口ステロイドの限界

ICS/LABAで届かないライン

多くの喘息患者さんにとって、吸入ステロイド（ICS、毎日吸入する炎症抑制の主薬で、フルチカゾン、ブデソニド、ベクロメタゾンなど）と長時間作用性β2刺激薬（LABA、気管支拡張剤）の併用は、症状を静かに保つために十分な治療です。これらの薬が広く処方されている事実は、効果が確立されていることの裏返しでもあります。

重症喘息は、まさにこの組み合わせで足りないことによって定義される状態です。高用量のICS/LABAに加えて、ロイコトリエン受容体拮抗薬や長時間作用性抗コリン薬（LAMA）を上乗せしても、症状が残り、増悪が繰り返され、肺機能検査の値も改善しない。ここから先が、日本では生物学的製剤の出番となります。

生物学的製剤が効かない、効かなくなる方

過去十数年で日本の重症喘息治療を大きく変えたのが、5種類の生物学的製剤（オマリズマブ、メポリズマブ、ベンラリズマブ、デュピルマブ、テゼペルマブ）です。それぞれIgE、IL-5、IL-5受容体、IL-4/IL-13、TSLPといった特定のシグナルを標的にしており、Type 2高型（好酸球性）の重症喘息に対しては大きな効果を示してきました。

ただし、現実はもう少し複雑です。第一選択の生物学的製剤に対して、12ヶ月時点で意味のある反応を示さない「無反応者」が約25%存在することがリアルワールド研究で報告されています。最初は効いていた方の中でも、時間とともに効果が薄れる「二次的失効」が起こることがあります。1剤目が失効した場合、2剤目への反応率は1剤目より低くなる傾向があります。また、生物学的製剤の主なターゲットであるType 2高型は重症喘息の約60〜80%を占めていますが、Type 2低型（好中球性または混合性）の方には、テゼペルマブ以外の選択肢が限られているのが現状です。

経口ステロイドが残す累積的なコスト

生物学的製剤を入れても、なお症状が残る重症喘息の方の多くは、経口ステロイド（プレドニゾロンの維持療法）に頼ることになります。これは効くことには効くのですが、長年にわたり累積していく副作用が問題になります。骨粗鬆症、体重増加、糖尿病、高血圧、白内障、副腎不全、感染症リスクの上昇、気分の変化、皮膚の脆弱化、骨密度の低下。重症喘息の方の多くが、ある時点から「喘息そのものの負担と、ステロイドの副作用の負担と、どちらが大きいのか分からない」と感じ始めます。

幹細胞治療を本気で検討し始める方は、ほぼ例外なくこのライン、つまり生物学的製剤の効果が限定的、もしくは経口ステロイド依存が長期化している段階にいます。奇跡を求めているわけではなく、従来ルートの費用対効果が自分にとって成り立たなくなったから、次を探しているのです。

幹細胞が重症喘息の炎症に作用する仕組み

Th2細胞とILC2の活動を静める

間葉系幹細胞（Mesenchymal Stem Cells、略してMSC）は骨髄、脂肪、臍帯（へその緒）といった組織に自然に存在する間質系の細胞で、それ自体が薬のように作用するわけではありません。MSCの本質は、サイトカイン（細胞が分泌するシグナル分子）、増殖因子、エクソソーム（細胞膜に包まれた小さな情報の運び手）といった分泌物を周囲に放出することで、近くの免疫環境を変えていく点にあります。

Shin らが2021年にMolecules and Cells誌に発表した研究では、ヒト臍帯由来MSCが重症喘息の2種類のマウスモデルで肺のType 2炎症を減らすことが示されました。さらに、培養皿の中でMSCを分化したマウスTh2細胞や喘息患者さん由来の末梢血単核球と一緒に置いた実験では、Th2細胞からのIL-5・IL-13産生が直接的に低下したことが確認されています。生物学的製剤がこれらのサイトカインを「ブロックする」のに対し、MSCは「サイトカインを作る細胞そのものを静かにさせる」ように働いていることになります。

別の研究では、臍帯由来MSCを喘息モデルマウスの気道に投与すると、気道過敏性、Th2細胞数、ILC2数が減少し、肺のマクロファージ（別の免疫細胞群）が炎症を促進する状態から組織修復を促す状態へとシフトしました。

好酸球性気道炎症を減らす

好酸球はType 2高型の重症喘息で気道に蓄積し、組織を傷つけるタンパク質を放出する細胞です。好酸球はTh2とILC2の経路の下流に位置しているため、上流の細胞群がMSCによって静められると、好酸球を気道に呼び寄せるシグナルそのものが減ります。前臨床データは、複数のモデルで、MSC投与により気道の好酸球数が有意に減少することを一貫して示しています。

これは抗IL-5生物学的製剤の効き方とは構造が異なります。メポリズマブやレスリズマブはIL-5そのものを中和し、ベンラリズマブは抗体依存性の細胞傷害で好酸球を直接破壊します。MSCはこのどちらでもなく、「好酸球を呼ぶ需要そのものを減らす」方向で働きます。長期的にこの違いが臨床結果に表れるかどうかは、大規模試験を待つ必要があります。

気道リモデリングの進行を遅らせる

3つ目の作用は、長期的な疾患経過に最も関係する部分です。気道リモデリング、つまり平滑筋・基底膜・コラーゲン層の構造的肥厚は、持続的な炎症によって駆動されます。炎症環境が継続的に静まれば、リモデリングを駆動する生物学的シグナルも減ります。前臨床研究では、慢性喘息モデルでMSC治療がリモデリング進行を弱めることが示されていますが、ヒトでどの程度の期間でこの効果が現れるかは、まだ活発に研究されている領域です。

同じ免疫調節の枠組みは他の慢性炎症疾患でも働いており、関節リウマチの幹細胞治療を検討される方の応答パターンとも生物学的に重なります。Th2駆動型の喘息と、Th17優位の自己免疫疾患の間にあるメカニズムの共通点は、どのフェノタイプの方が反応しやすいかを考える上での材料になっています。

重症喘息に対する幹細胞治療の臨床・前臨床エビデンス

強い前臨床、まだ初期段階の臨床

重症喘息幹細胞治療のエビデンスがどの段階にあるのかを正直に書きます。

前臨床、つまり動物実験や培養細胞を使った試験のデータは、すでにかなり充実しています。複数の研究グループが、臍帯・骨髄・脂肪を含む様々な由来のMSCが、アレルゲン誘発型およびハウスダストマイト誘発型の重症喘息モデルマウスにおいて、気道炎症の減少、好酸球数の減少、Th2/ILC2活性の抑制、気道過敏性の弱まりを示すことを再現しています。メカニズムのエビデンスは再現性が高く、年々詳細に解明されています。

ヒトでの臨床エビデンスは、変形性膝関節症や心不全といった他の応用領域より早い段階にあります。2026年時点で、重症喘息幹細胞治療に関する大規模な第III相無作為化比較試験の論文公表はまだありません。存在するのは少数のPhase 1〜初期Phase 2試験、症例報告、そして海外で治療を提供する施設で蓄積されつつあるリアルワールドの臨床経験です。検討されている方には、この文脈を最初に共有しておくべきだと考えています。

登録されている臨床試験と初期報告

最も関連性の高い、進行中または最近完了した試験は以下です。

The Foundation for Orthopaedics and Regenerative Medicineが実施するNCT05147688は、肺疾患（喘息と慢性閉塞性肺疾患を含む）に対する他家成人臍帯由来MSCの静脈内投与の安全性と有効性を評価するPhase 1試験です。総投与量は約1億細胞を単回投与とし、追跡期間は1ヶ月、6ヶ月、12ヶ月、24ヶ月、36ヶ月、48ヶ月。最初の喘息参加者の初期所見はSharanらが2023年に報告しています。

エモリー大学が実施したNCT05035862は、中等度〜重症持続性喘息に対するインターフェロンγプライムドMSCのPhase 1試験で、用量は2百万または5百万細胞/kgを静脈内投与しました。試験は資金切れにより早期終了しましたが、終了前に登録された参加者の安全性データはMSC点滴の忍容性に関する知見に寄与しています。

NCT02192736は、臍帯由来MSCそのものではなく、MSCが分泌するシグナル分子（栄養因子）を経鼻投与で20名の喘息患者さんに投与したPhase 1/2試験で、安全性を主要評価項目、肺機能とQOLを副次評価項目としました。

現実的な効果のイメージ

幻想ではなく現実的な数字を示します。

前臨床データ、初期のヒト安全性報告、そしてマレーシアに渡航してこの治療を受けた方の経過から見えてきた現実的なイメージはこうです。改善が現れる方の場合、最初の変化は点滴後6〜16週の間に徐々に出てくる傾向があります。増悪頻度の減少、喘息コントロールスコアの改善、1秒量（FEV1、努力呼出時の最初の1秒間に吐き出せる空気の量で、肺機能の主要指標）のささやかな改善が、症例集積と初期の臨床経験で報告されています。一部の患者さんでは、主治医と相談しながら数ヶ月かけて経口ステロイドの維持量を段階的に減らせるケースもあります。ただし、この減量は呼吸器内科主治医の判断のもとで進めるべきものであり、自己判断で行うものではありません。

エビデンスがまだ支持していないのは、「治る」「生物学的製剤を確実にやめられる」「喘息発症前の肺機能まで戻る」といった主張です。正直な枠組みは「炎症の部分的な調整」であり、効果の大きさと持続期間は方によってかなり異なります。重症喘息の方のうち、おそらく30〜40%は臨床的に意味のある改善を経験しない可能性があるというのが、初期データから読み取れる目安です。

重症喘息のフェノタイプ別の適応判断

Type 2高型（好酸球性）の重症喘息の方

重症喘息は生物学的に均一な病気ではなく、フェノタイプ（炎症のタイプ）によって治療判断は大きく変わります。幹細胞治療においても同じです。Type 2高型と呼ばれる、血中好酸球数が高値（通常300/μL以上）、呼気一酸化窒素（FeNO）が高値、アレルギーが関与している方は、世界の重症喘息の約60〜80%を占めています。

このフェノタイプは、メカニズム上、最もMSC治療と整合しています。Type 2高型を駆動するTh2とILC2の経路は、前臨床研究でMSCが抑制を示した経路そのものだからです。すでに生物学的製剤を使っているがブレークスルー症状や増悪が残る方、経口ステロイドから抜けられない方は、相談の対象として理に適っています。

Type 2低型（非好酸球性）の重症喘息の方

重症喘息の20〜40%は、好酸球数が低くTh17・Th1経路で駆動されるType 2低型で、好中球性または混合性の炎症像を取ります。このフェノタイプは現行の生物学的製剤との相性が悪く、IL-5やIL-4/IL-13を狙う薬剤の効果が限定的です。

Type 2低型に対する幹細胞治療のエビデンスはより限定的ですが、生物学的には合理性があります。MSCの免疫調節作用はTh2抑制に留まらず、制御性T細胞の促進やマクロファージの再分極にも及び、Type 2低型を駆動する炎症因子にも一定の関連があると考えられています。私たちはこのサブグループの方には、エビデンスの強度を率直に共有した上で判断していただいています。

適応にならない方

以下のような状況では、私たちは治療を控えるよう助言するか、効果の可能性が低いことを正直にお伝えします。

急性増悪の最中の方は、エレクティブな幹細胞治療の対象ではありません。まず救急的な安定化が先です。活動性の重症呼吸器感染や全身感染がある方は除外されます。MSCの免疫調節作用が感染の制御を妨げる可能性があるためです。気道リモデリングが進み、気管支拡張薬にも反応しない固定された気流制限まで進んだ方は、生物学的に得られるものが少なくなります。活動性の悪性腫瘍、コントロール不良な心血管疾患、妊娠中の方は対象外です。

現在の治療で症状が良好にコントロールされており、副作用も許容範囲内である方には、私たちは治療をお勧めしません。渡航と費用の負担に見合うだけの上乗せが見込めないからです。

ある患者さんの経過

生物学的製剤2剤無効、ステロイド長期使用の50代女性

40代後半の女性。38歳で重症好酸球性喘息と診断され、その後の10年で抗IL-5生物学的製剤を2剤試されてきました。1剤目は18ヶ月ほどで効果が薄れ、2剤目は部分的な反応はあったものの、増悪を完全には抑えられませんでした。年に少なくとも3回は経口プレドニゾロンのコースが必要で、ピークフローは個人ベストの70%を下回る状態が続いていました。骨密度検査は3年で正常から骨減少症へと変化し、呼吸器主治医はこれを累積ステロイド曝露によるものと評価しました。

2024年半ば、この方は3剤目の生物学的製剤に切り替える以外の選択肢を探してマレーシアの当院に来られました。私たちは治療前に、スパイロメトリー、血中好酸球数、FeNO、治療歴を確認しました。フェノタイプはType 2高型、生物学的製剤抵抗性が明確で、画像上の気道構造もまだ炎症調節で改善の余地がある状態でした。治療前に率直にお伝えしたのは、個別の反応は予測できないこと、そして治療の前後で呼吸器主治医に相談せずに薬を変更しないでほしいということです。

12ヶ月の経過

点滴後の最初の8週間は変化が感じられず、ご本人は「がっかりした時期」と表現されています。3ヶ月目から、何年も続いていた朝の胸の締め付け感が多くの日で軽くなり、ピークフローが少しずつ上向き始めました。6ヶ月時点で血中好酸球数が約480/μLから220/μLに低下し、喘息コントロールテスト（ACT）のスコアが14から19に改善しました。呼吸器主治医と相談の上、経口ステロイドの維持量を慎重に下げ、減量後も増悪は起こりませんでした。

12ヶ月時点で、この方は生物学的製剤と吸入薬を継続し、経口ステロイドの維持量は5年間で最も少ない水準に落ち着いています。入院レベルの増悪は治療後発生していません。呼吸器ウイルス流行期に中等度のフレアがありましたが、短期間の経口ステロイドバーストで対応できました。骨密度検査は12ヶ月時点で「進行ではなく安定」となりました。ご本人は「劇的な変化ではないが、長年の中で初めて方向が正しい方を向いている」と表現されています。

※これは実際の臨床経験に基づく匿名化された記述であり、すべての方が同じ経過をたどることを保証するものではありません。

マレーシアでの治療プロセス

なぜ他家臍帯由来MSCなのか

細胞の供給源は、重症喘息の治療を考える上で臨床的に重要な選択です。

日本の現在の再生医療制度では、主に自家細胞、つまり患者さんご自身の骨髄や脂肪から採取した細胞を用いる治療が中心です。利点は拒絶反応の心配がほぼないことです。一方で、特に重症喘息の方を治療対象とする場合の弱点は、細胞が「すでに15〜20年間慢性炎症とステロイド曝露を経験してきた体」から採取される点にあります。慢性炎症性疾患を持つ高齢者から採取した骨髄MSCは、健常な若年ドナーの細胞と比較して、抗炎症能力が測定上低下することがラボ研究で報告されています。

私たちが使用しているのは、健康な出産時に提供同意のもと採取された臍帯組織、特にウォートンゼリーと呼ばれる層から分離された他家MSCです。これらの細胞は何十年もの炎症曝露を経験しておらず、若く、免疫調節能力が高い状態にあります。標準化されたバッチで生産され、投与前に生存率と効力の品質試験を経ます。さらに、これらの細胞は免疫原性が低い（拒絶を引き起こす表面マーカーの発現が低い）ため、免疫抑制なしでレシピエントに受け入れられます。

重症喘息幹細胞治療のリスクと正直な限界

報告されている副作用と安全性

肺疾患を含むMSC点滴試験全般において、安全性プロファイルは概して良好です。最も頻度が高いのは軽度で自然に治まるもので、点滴後24〜48時間の微熱、一過性の倦怠感、軽い頭痛、点滴部位の不快感などです。

重症喘息の方に特有の理論的懸念として、気道が過敏な集団に対する静脈内細胞投与が気管支痙攣を誘発しないかという点があります。公表されている喘息特異的試験の少数例とMSC肺疾患全般の臨床経験を通じて、これが一貫した臨床的問題として顕在化したことはありませんが、これが点滴を救急対応可能なモニター下で行う理由のひとつでもあります。急性増悪中の方や疾患が著しく不安定な方は治療対象になりません。

他家臍帯由来MSCの静脈内投与に直接帰属する重篤な有害事象は、複数疾患の公表臨床試験を通じて稀です。ただし、5年を超える長期安全性データは依然として限定的で、これは分野自体が臨床規模としては比較的若いためです。

幹細胞治療ができないこと

重症喘息の方はすでに過剰な売り文句を経験している方が多いので、率直に書きます。

幹細胞治療は呼吸器内科主治医のケアの代替ではありません。この治療を受けられた方も、引き続き主治医によるモニタリング、薬剤調整、増悪管理が必要です。これは、これまで疾患をコントロールしてきた医療関係から切り離して進めるべき治療ではありません。

幹細胞治療は固定された気道リモデリングを元に戻すことはできません。長年の炎症で気管支平滑筋と基底膜が永久的に肥厚した部分について、幹細胞を入れてもその構造変化を逆転させることはできません。MSC治療が最も役に立ち得る窓は、さらなるリモデリングを駆動する炎症の層であり、すでにシフトした構造ではありません。

幹細胞治療は急性発作を止める治療ではありません。レスキュー治療ではなく、吸入気管支拡張薬、緊急時の経口ステロイド、増悪時の入院治療の代わりにはなりません。発作時のレスキュー薬は処方通りに使い続けてください。

すべての方が反応するわけではありません。初期エビデンスと私たちの臨床経験から、重症喘息の方の30〜40%は臨床的に意味のある改善を経験しない可能性があります。フェノタイプ評価と疾患歴は部分的な情報を提供しますが、現時点で「反応する方」と「反応しない方」を治療前に確実に予測する方法はありません。検討される方には、この数字を率直に共有しています。

重症喘息幹細胞療法に関するよくある質問

次のステップを検討されている方へ

ここまで読んでくださった方は、標準的な重症喘息治療をすでに一通り経験され、幹細胞治療がご自身の状況に対する妥当な次の一歩なのか、それともまた別の合わない選択肢なのかを見極めようとされている方だと思います。私たちはその問いを尊重し、同じ姿勢でお話しします。

私たちは無料のオンライン相談を行っています。直近のスパイロメトリー、血中好酸球数、生物学的製剤の使用歴、現在の処方一覧をお持ちいただければ、私たちの方でケースを丁寧に検討し、治療が合うと考えるかどうか、合わないと考えるならその理由を率直にお伝えします。何かを決めてからご連絡いただく必要はありません。

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