克罗恩病干细胞治疗｜生物制剂失效后还有哪些可信的选择

早上一睁眼，先估算今天大概会跑几次卫生间。出门赴约前，先确认场地的卫生间在哪里。外出聚餐前一天就开始小心选择饮食。如果您长期与克罗恩病共处，这些可能是再熟悉不过的画面。

中国的克罗恩病患者估计有50万人，且近20年间发病率显著上升。多数患者经历过从5-ASA制剂到糖皮质激素、再到硫唑嘌呤等免疫调节剂的过程，许多人最终用上了生物制剂。英夫利昔单抗、阿达木单抗、乌司奴单抗、维得利珠单抗。每一种新药出现时都带来新的希望，有效期间稳定缓解，效果减退后切换下一种。这一过程中，一次失效率约30%、二次失效率约30~40%的现实，许多患者从主治医师那里听过。

当生物制剂选项逐渐用完，下一步谈话往往会转向JAK抑制剂或肠段切除手术。手术有时是必要的选择，但许多患者直觉地希望尽量推迟。即便切除了病变肠段，导致免疫紊乱的根本机制并不会消失。这一点稍有经验的患者通常都已经知道。

这篇文章是为这样的患者写的：生物制剂效力开始下降、肛瘘多年未愈合、不希望尽快走向手术。针对克罗恩病的干细胞治疗，已经有包括欧洲正式批准产品在内的临床数据。同时，并非对每个人都有效，也无法取代现有的治疗。我们在马来西亚已经从事再生医疗工作超过七年，治疗过200位以上的患者，使用的是来自健康新生儿脐带组织的同种异体间充质干细胞。本文将基于临床数据，诚实地说明可以期待的范围，以及目前明确的局限。

目录

克罗恩病难以自愈的两个原因

慢性炎症深入肠壁带来的累积损伤

克罗恩病是一种慢性炎症性肠病，免疫系统本应保护身体免受外敌侵害，却错误地把自身肠道组织识别为攻击对象。病变可以发生在从口腔到肛门的任何部位，但最常见于回肠末端和升结肠。

克罗恩病的特征是炎症并不停留在肠道表面黏膜，而是穿过肌层向更深的部位扩散，有时甚至到达浆膜。这是单纯的抗炎药物难以彻底”够到”的生物学原因。肠壁逐渐增厚、管腔变窄，腹痛、腹泻、体重下降便开始主导日常生活。

而且，炎症一次缓解并不意味着组织完全恢复原状。每一次复发都留下一点结构性损伤，二十年、三十年地累积。这是克罗恩病为何属于进展性疾病的生物学原因，也是近年治疗目标从”症状控制”转向”防止结构性进展”的背景。

肛瘘与狭窄无法靠药物解决的原因

深部炎症会催生两种克罗恩病特有的棘手并发症：肛瘘和狭窄。

肛瘘是指原本不应连通的部位之间形成异常通道（瘘管）。深部炎症穿透肠壁，身体在试图修复创伤时未能干净地闭合，而是制造了一条”绕行路”。约20~30%的克罗恩病患者在病程中某个时段出现肛周脓肿或肛瘘。挂线疗法、瘘管切开术、纤维蛋白胶、与生物制剂联用等多种方法虽被尝试，复杂性肛瘘的彻底闭合率仍然不高，不少患者多年带着挂线生活。

狭窄是指反复炎症与修复部位累积了瘢痕组织（纤维化的硬结组织），肠道通路在物理上变窄。表现为餐后腹痛、呕吐、肠梗阻征象。狭窄达到一定程度后，靠药物已无法扩张回来。克罗恩病最常见的肠切除原因就是狭窄。

肛瘘和狭窄的共同点在于：免疫层面的问题之上叠加了”结构层面的问题”。再好的抗炎药也无法关闭已经形成的瘘道，也无法重新撑开已经变硬的狭窄段。这个空白正是克罗恩病成为再生医学重点研究对象的原因。

标准治疗到达的天花板

生物制剂带来的进步与其极限

克罗恩病的药物治疗在过去20年发生了显著进展。1990年代后期出现的抗TNF-α抗体（英夫利昔单抗、阿达木单抗）为许多此前被视为难治的中重度患者带来了缓解。此后，肠道特异性作用的维得利珠单抗、靶向IL-12/23的乌司奴单抗、靶向IL-23单一通路的利生奇珠单抗等新作用机制的药物陆续加入选择。

但数据呈现的现实并不乐观。约30%的患者对第一种生物制剂存在一次无应答，即完全无效。即便起效，约30~40%的患者会随着时间推移出现二次无应答，效果逐渐减弱。许多情况下是因为体内产生了针对药物的中和抗体。

而且，换到第二种、第三种生物制剂时，应答率会逐级下降。使用第三种之后的生物制剂能维持持续临床缓解的概率，比初次用药明显降低。JAK抑制剂是新的选项，但监管机构对感染、血栓等风险仍在持续评估中，并非适合所有患者。

克罗恩病手术存在的根本难题

约有一半的克罗恩病患者在确诊后10年内需要至少一次肠切除术。狭窄、瘘管、对药物耐药的炎症等情况下，手术确实是合适的选择。

但克罗恩病的手术与其他外科疾病有一个根本性不同：切除病变肠段并不能消除疾病本身的根源——免疫紊乱依然存在。初次手术后5年内约有半数患者在吻合口附近出现复发征象。反复切除导致剩余肠道越来越短，极端情况下甚至发展为短肠综合征，被迫依赖静脉营养。

在肛瘘方面，外科治疗的局限也同样明显。复杂性肛瘘的手术效果有限，反复发作和再次手术过程中可能损伤肛门括约肌，进而导致大便失禁这一新问题。

这一临床现实正是生物制剂难治化患者，以及长期受肛瘘困扰患者将目光转向再生医学的背景。这并不是否定标准治疗，而是希望了解：”如果有一种治疗方法能够作用于免疫紊乱本身，是否值得在现有治疗的基础上尝试?”.

干细胞治疗作用于克罗恩病的方式

在”上游”而非”下游”调节免疫紊乱

间充质干细胞（MSC）并不是常规意义上的抗炎药物。生物制剂阻断的是TNF-α或IL-23等特定细胞因子（细胞间传递信号的蛋白质），属于”下游”干预；而MSC直接作用于免疫细胞本身。

向克罗恩病患者输注MSC后，细胞会迁移到炎症发生的部位，在那里释放多种信号分子。它们抑制”进攻方”——T细胞和树突状细胞的活动，同时促进所谓”刹车方”——调节性T细胞（Treg）的增殖。一边降低进攻，一边增加抑制者，这种双向调节方式与只阻断单一细胞因子的生物制剂在机制层面有本质不同。

这是否能带来更好的长期效果还在研究中，但已有报道显示，部分多种生物制剂均失效的患者仍然对MSC治疗有应答，背景之一就是这种机制的差异。

局部注入促进肛瘘组织愈合

MSC的第二种作用机制针对克罗恩病最棘手的并发症之一——肛瘘。

将MSC直接注入瘘管，细胞会在局部释放生长因子和信号蛋白，引导健康细胞迁移进入受损区域，缓解多年累积的炎症环境，并支持新生毛细血管的形成（血管新生）。结果是部分长期不愈的瘘管开始闭合。

这种作用机制正是欧洲正式批准的darvadstrocel（Cx601，商品名Alofisel）的科学基础。该产品于2018年获得欧洲药品管理局批准用于复杂性肛瘘的克罗恩病患者，是干细胞治疗在特定适应症上获得正式监管批准的少数几个案例之一，是评估临床证据时极为重要的事实。

三种作用同时影响克罗恩病

整理上述内容，MSC对克罗恩病的作用可归纳为三条互相重叠的通路。

第一是免疫调节——不是广泛压制免疫，而是恢复其平衡。第二是局部组织修复——支持肛瘘闭合、协助受损肠黏膜愈合。第三是抗纤维化——可能减缓导致狭窄的瘢痕组织形成。

任何一条机制都不是立竿见影的。MSC不像糖皮质激素那样几天内见效，它启动的生物学过程通常需要数周到数月才能产生明显变化。这是患者在考虑治疗时必须准确理解的一点。

克罗恩病干细胞治疗的临床试验证据

ADMIRE-CD试验在肛瘘方面的研究结果

克罗恩病干细胞治疗最有力的证据来自肛瘘相关研究。Panés等人于2016年在医学期刊《柳叶刀》（Lancet）上发表的ADMIRE-CD试验是第3期随机双盲安慰剂对照试验，是临床研究中最严谨的设计。

研究对象是212名复杂性肛瘘的克罗恩病患者，他们的瘘管经过包括生物制剂在内的常规治疗后仍未愈合。受试者被随机分为同种异体脂肪来源MSC（darvadstrocel）单次局部注入组与安慰剂组。

第24周时，复合缓解率（治疗瘘管的外口完全闭合且MRI显示无大于2cm的脓肿）在MSC组为50%，安慰剂组为34%，差异具有统计学意义。同一试验的第52周随访结果（Panés等, Gastroenterology 2018）显示，MSC组为56.3%，安慰剂组为38.6%，效果在一年时仍然显著。

安全性良好，最常见的不良反应是注射部位的轻微疼痛，全部自行缓解。基于这些结果，欧洲药品管理局于2018年正式批准darvadstrocel用于无活动性或仅有轻度活动性肠腔病变的成年克罗恩病患者的复杂性肛瘘治疗。这是评估证据可信度时的关键事实。

肠腔型克罗恩病静脉输注的临床数据

针对肠道本身炎症（肠腔型克罗恩病）的静脉MSC输注，证据基础相对年轻，但已有几项重要试验值得关注。

Forbes等人于2014年在《临床胃肠病学和肝病学》（Clinical Gastroenterology and Hepatology）上发表的第2期试验中，15名生物制剂治疗无效的肠腔型克罗恩病患者接受了同种异体骨髓来源MSC每周一次共四次静脉输注。15人中有12人实现了克罗恩病活动指数（CDAI，标准化的克罗恩病活动评分）下降100分以上的临床应答，3人达到临床缓解。未观察到严重的细胞相关不良事件。

Molendijk等人2015年发表于Gastroenterology的另一项试验，证实了同种异体骨髓MSC局部注入在难治性肛瘘上的显著闭合率改善。Dhere等人的第1期试验（Aliment Pharmacol Ther 2016）也显示了良好的安全性。

需要诚实告知的一点是：在肠腔型克罗恩病的静脉输注方面，目前还不存在与ADMIRE-CD规模相当的第3期试验。与肛瘘证据相比，证据等级存在明显差异。这是患者必须了解的事实。

自体细胞与同种异体脐带间充质干细胞的差异

自体与同种异体两种思路

干细胞治疗可分为使用患者自身细胞的”自体移植”和使用健康捐献者细胞的”同种异体移植”两大类。

自体细胞的优势是基本不存在免疫排斥风险，因为细胞在遗传学上属于患者自身。但在慢性炎症性疾病如克罗恩病的语境下，存在几个值得关注的问题：采集过程（骨髓穿刺或脂肪抽吸）的创伤性、培养扩增需要数周时间、以及最重要的一点——长年患克罗恩病的患者本人细胞的质量问题。多项研究显示，从慢性自身免疫疾病患者身上采集的MSC，其增殖能力和免疫调节能力比健康捐献者的MSC明显下降。

“治疗的核心是免疫调节作用，而所用细胞从一开始就处于免疫调节能力被削弱的状态”——这一点在克罗恩病这类免疫性疾病中尤其值得思考。

马来西亚使用的同种异体脐带间充质干细胞

我们在马来西亚开展的克罗恩病干细胞治疗，使用的是来自健康新生儿脐带组织（Wharton胶质层）的同种异体MSC。这些细胞从经过同意的足月分娩时收集，并以质控批次方式制备。

脐带来源的MSC具有生物学上年轻、免疫调节能力特别强的特点。同时，由于这些细胞表面引发免疫排斥的标志物表达较低，即便是他人细胞，发生排斥反应的情况极为罕见。包括ADMIRE-CD在内的同种异体MSC临床试验中，免疫排斥成为临床问题的报告几乎没有。

对于长期承受免疫慢性紊乱的克罗恩病患者来说，能够接收到来自健康年轻细胞的免疫调节信号，是自身细胞难以提供的优势。

适合与不适合接受克罗恩病干细胞治疗的人群

适合接受治疗的患者画像

根据临床试验数据和我们七年以上的临床经验，特定患者群体更容易出现应答。

证据最强的群体是经生物制剂或手术仍未改善的复杂性肛瘘患者。ADMIRE-CD试验正是针对这一群体设计的，第3期随机对照试验显示其疗效优于安慰剂。

肠腔型克罗恩病中已对多种生物制剂难治化、仍有活动性炎症但尚未发展到重度结构性损伤（广泛狭窄或瘘管复合化）的患者也是考虑对象。但需要明确，这类患者的应答率约为40~60%，这是可能性而非保证。

无论哪类患者，都需要当前治疗已得到优化、整体状况能够承受跨国就医，并且能够接受效果出现需要8~16周这一时间维度。

不建议接受治疗的情况

处于急性重症复发、需要住院、静脉糖皮质激素或紧急手术评估状态的患者，干细胞治疗并不适合。优先事项是稳定病情。

存在腹腔内脓肿、活动性全身感染、未处理的梗阻性狭窄的患者，需要先解决这些问题。MSC既不能引流脓肿，也不能在物理上撑开纤维化的狭窄。

有活动性恶性肿瘤或近期肿瘤病史的患者需要专科评估。妊娠或哺乳期女性不在治疗范围内。

对于现有治疗已经稳定控制病情且副作用可接受的患者，我们会坦率告知：”在当前情况下，这种治疗的额外获益可能有限。”如果跨国就医和费用支出难以换来明确的额外收益，我们认为分享这一判断是我们的责任。

如果患者带着”寻求保证根治”的期待而来，我们会在最初的线上咨询阶段就明确说明，这并不是目前证据所支持的内容。

治疗后经过与当地恢复

治疗后24~48小时内，部分患者会出现轻度发热或乏力。这被认为是免疫系统识别捐献细胞的反应，通常无需处理便会缓解。

治疗前后，克罗恩病现行的药物治疗需要继续保持。这一点必须强调：我们的治疗是与现有标准治疗并行的补充手段，而不是替代。生物制剂或免疫调节剂的调整必须在主治医师的判断下进行。

随访安排在治疗后3个月、6个月、12个月。请患者记录排便次数、腹部症状、体力、食欲，并报告当地复查的炎症指标。对于肛瘘患者，建议在6个月时进行MRI评估。

应答通常在8~16周间逐渐显现。在6个月时仍无明显变化的患者，到1年时改善的情况临床经验中较为罕见。这一信息有助于您后续规划进一步的治疗方向。

患者的治疗后经过

经历多种生物制剂二次失效的患者案例

一位40多岁后期的女性，病史11年。曾使用过硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、英夫利昔单抗、阿达木单抗，最近在使用维得利珠单抗。前三种药物分别在2~3年的时间内逐渐失效或出现难以与工作生活兼容的副作用。维得利珠单抗虽然减少了复发频率，但未能达到临床缓解，CRP持续偏高，粪钙卫蛋白也居高不下。近期肠镜显示回肠末端和升结肠存在活动性病变。

主治医师开始讨论对病变最严重部位的手术评估。她有一位同样患克罗恩病的兄弟姐妹，15年间经历多次肠切除并最终出现短肠综合征的症状，因此她极不希望走到手术那一步。

2025年初，她在自行查阅公开的临床证据后联系到我们。审阅过她的就诊记录后，我们判断她符合接受治疗的条件：生物制剂难治化、以炎症为主而非结构性损伤、无需紧急手术、并且理解这是在现有治疗基础上的补充。

经过6个月逐步出现变化的经过

她接受了一次同种异体脐带间充质干细胞静脉输注。输注本身顺利完成，之后约36小时出现低热，并在数日内感到全身乏力。这些都在我们事前告知的反应范围内。

前8周没有明显变化，她说这是她感到焦虑的阶段。但从第10周左右开始，她注意到晨起的便意急迫感不再像以前那样持续。第3个月时，每日排便次数从6~7次降至3~4次，下午的疲劳感也明显改善。第6个月时，CRP比治疗前下降了约60%，当地主治医师报告粪钙卫蛋白也显著降低。维得利珠单抗继续维持，主治医师决定在第12个月评估前不调整剂量。

她没有达到缓解。克罗恩病依然存在，长期持续性还需要后续观察。但她说”几年来一直在恶化的疾病，终于开始朝相反方向移动了”。至少目前来看，手术被搁置了。

以上经过是基于真实病例的匿名化记录，存在个体差异，并不代表所有患者的经过都会如此。

克罗恩病干细胞治疗的风险与诚实的局限

既往临床试验报告的不良反应

同种异体MSC治疗的安全性档案，在包括ADMIRE-CD在内的临床试验中总体良好。这不是说没有风险，而是迄今为止积累的试验数据所呈现的事实。

静脉输注最常见的反应是输注后24~48小时内的轻度发热、乏力、偶尔头痛，均自行缓解。肛瘘局部注入最常见的反应是注射部位轻微疼痛，持续数日。ADMIRE-CD试验中212名患者，没有归因于细胞本身的严重不良事件。

理论上的关注点之一是与免疫抑制剂的同时使用。出于这一考虑，我们不会要求患者在治疗前后停用克罗恩病的现有药物。生物制剂或免疫调节剂的调整必须由主治医师判断。同时，超过2~3年的长期安全性数据目前仍然有限——这是必须诚实告知的局限。

干细胞治疗无法解决的问题

为避免过度期待，需要明确说明几点。

干细胞治疗无法在物理上扩张已纤维化的狭窄。已经形成瘢痕、肠腔明显变窄的部位，MSC不能将其再次开通。出现梗阻症状的狭窄需要内镜下扩张或外科手术。

干细胞治疗不能引流活动性脓肿、关闭穿透到其他器官的深部瘘管，也不能取代针对重症病变的外科处理。它是标准治疗的补充选择，而非替代品。

并非所有患者都有应答。针对难治性肛瘘的ADMIRE-CD试验中，复合缓解达成率在MSC组约为50%。虽然显著优于安慰剂，但仍有一半患者的结果与对照组相近。肠腔型克罗恩病试验的应答率约为40~60%。也就是说，30~50%的患者不会出现明显改善。我们无法事先准确预测谁会属于哪一类，因此在做治疗决定之前必须了解这一数字。

克罗恩病的干细胞治疗不是根治疗法。引发免疫紊乱的遗传与环境背景仍然存在。我们能够提供的诚实定位是：”尝试调节活动性炎症、在可能范围内支持组织愈合、争取延长疾病可控期。它是与现有治疗并行的手段，而非替代。

克罗恩病干细胞治疗常见问题

如果您正在考虑下一步

与克罗恩病长期相处，世界仿佛会慢慢缩小。一道道不能吃的食物、一次次推掉的聚会、一次次围绕”下一种药怎么选”的漫长就诊。如果您已经到了现有治疗难以提供足够帮助的阶段，又不想急于走向手术，那么了解一下干细胞治疗在您的具体情况中是否构成一个现实的选项，或许是值得的。

我们的免费线上咨询正是为这样的对话而设的。请您准备好近期的血液检查、影像或内镜报告，以及既往治疗记录。在听完您的情况后，我们会坦率告知意见，包括”按您目前的情况，这种治疗帮助有限”这样的话。您并不需要在咨询前就做好任何决定。

参考文献

1. Panés J, García-Olmo D, Van Assche G, et al. Expanded allogeneic adipose-derived mesenchymal stem cells (Cx601) for complex perianal fistulas in Crohn’s disease: a phase 3 randomised, double-blind controlled trial. Lancet. 2016;388(10051):1281–1290. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)31203-X
2. Panés J, García-Olmo D, Van Assche G, et al. Long-term efficacy and safety of stem cell therapy (Cx601) for complex perianal fistulas in patients with Crohn’s disease. Gastroenterology. 2018;154(5):1334–1342.e4. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2017.12.020
3. Forbes GM, Sturm MJ, Leong RW, et al. A phase 2 study of allogeneic mesenchymal stromal cells for luminal Crohn’s disease refractory to biologic therapy. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014;12(1):64–71. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2013.06.021
4. Molendijk I, Bonsing BA, Roelofs H, et al. Allogeneic bone marrow-derived mesenchymal stromal cells promote healing of refractory perianal fistulas in patients with Crohn’s disease. Gastroenterology. 2015;149(4):918–927.e6. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2015.06.014
5. Dhere T, Copland I, Garcia M, et al. The safety of autologous and metabolically fit bone marrow mesenchymal stromal cells in medically refractory Crohn’s disease — a phase 1 trial with three doses. Aliment Pharmacol Ther. 2016;44(5):471–481. https://doi.org/10.1111/apt.13717
6. Ng SC, Shi HY, Hamidi N, et al. Worldwide incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in the 21st century: a systematic review of population-based studies. Lancet. 2017;390(10114):2769–2778. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)32448-0
7. Ben-Horin S, Kopylov U, Chowers Y. Optimizing anti-TNF treatments in inflammatory bowel disease. Autoimmun Rev. 2014;13(1):24–30. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2013.06.002
8. Le Blanc K, Mougiakakos D. Multipotent mesenchymal stromal cells and the innate immune system. Nat Rev Immunol. 2012;12(5):383–396. https://doi.org/10.1038/nri3209