クローン病の幹細胞治療｜生物学的製剤が効かなくなったとき手術以外の選択肢はあるのか

朝、目が覚めて最初に考えるのが「今日はトイレに何回行くだろう」ということ。仕事の予定を入れるときに、まず会場のトイレの場所を確認する習慣。外食の前日から食事内容を慎重に選ぶ生活。クローン病と長く付き合ってこられた方には、いずれも当たり前の風景ではないでしょうか。

日本でクローン病の医療受給者証を持っている方は約7万人を超え、実際の患者数はそれ以上と推定されています。多くの方は5-ASA製剤から始まり、ステロイド、免疫調節薬、そして生物学的製剤へと治療を重ねてきました。インフリキシマブ、アダリムマブ、ウステキヌマブ、ベドリズマブ。新しい製剤が登場するたびに希望を持ち、効いている間は寛解を維持し、効果が薄れてくると次の製剤に切り替える。この繰り返しの中で、一次無効が約3割、二次無効が初回奏効者の3〜4割で起こることは、医師から説明を受けたことのある方も多いと思います。

そして、生物学的製剤の選択肢が尽きてくると、JAK阻害薬を試すか、腸切除術を考えるかという話が出始めます。手術は時に必要な選択ですが、多くの患者さんが本能的に避けたい気持ちを持つのも自然なことです。腸を切れば病気が治るわけではないと、すでにご存知の方も多いはずです。

この記事は、「生物学的製剤が効かなくなってきた」「痔瘻が何年も閉じない」「次の手術はできれば避けたい」と考えていらっしゃる方に向けて書きました。クローン病に対する幹細胞治療には、欧州で正式に承認されたものを含む臨床データが存在します。一方で、すべての患者さんに効くわけでもなく、現行治療を置き換えるものでもありません。私たちはマレーシアを拠点に、2018年以降、200名以上の方の受診をサポートしてきました。治療は提携先の医療機関の医師が行い、私たちはご渡航と受診のご案内・ご相談を担っています。その経験を踏まえ、エビデンスのある範囲と、率直に言って限界がある部分の両方をお伝えします。

目次

クローン病が治りにくい二つの理由

慢性的な炎症が腸壁の深部を傷つけ続ける

クローン病は、本来であれば外敵から身体を守るはずの免疫システムが、消化管の組織を誤って攻撃してしまう慢性の炎症性腸疾患です。口から肛門までのどこにでも炎症が起こり得ますが、特に小腸の末端と大腸の入り口にあたる回盲部に多く見られます。

クローン病の特徴は、炎症が腸の表面だけでなく深部まで及ぶことです。表面の粘膜だけが赤くなるのではなく、筋層を越えて漿膜まで届くこともあります。これが、単純な抗炎症薬では届ききらない理由です。腸壁が厚くなり、内側の通り道が狭くなることで、腹痛、下痢、体重減少が日常を支配するようになります。

そして、炎症が一度収まったからといって、組織が完全に元に戻るわけではありません。再燃のたびに少しずつ構造的な傷が残り、それが20年、30年と積み重なっていく。これがクローン病が進行性の疾患である生物学的な理由であり、近年の治療目標が「症状の改善」から「構造的進行の予防」へと移ってきた背景でもあります。

痔瘻と狭窄が薬では治せない理由

深部まで届く炎症は、クローン病に特有の二つの厄介な合併症を生みます。痔瘻と狭窄です。

痔瘻は、本来つながっていないはずの場所に異常な通路（瘻管）ができてしまう状態を指します。炎症が腸壁を貫通し、組織が自然に塞がろうとする過程で、傷を閉じる代わりに「迂回路」を作ってしまうイメージです。クローン病患者さんの約2〜3割が罹病期間中のどこかで肛門周囲膿瘍や痔瘻を経験するとされています。シートン法、瘻管切開術、フィブリン糊、生物学的製剤の併用。様々な方法が試みられますが、複雑痔瘻の治癒率は依然として低く、何年もシートン留置を続ける方も少なくありません。

狭窄は、炎症と治癒が繰り返された場所に瘢痕組織（線維化した固い組織）が蓄積し、腸の通り道が物理的に細くなってしまう状態です。食後の腹痛、嘔吐、腸閉塞の兆候として現れます。狭窄が一定以上進むと、薬では広がりません。これがクローン病で腸切除術を必要とする最も多い理由でもあります。

痔瘻も狭窄も、免疫の問題に加えて「構造の問題」が重なっている点で共通しています。炎症を抑える薬がいくら効いても、すでに開いてしまった瘻管を閉じることはできず、すでに固くなった狭窄部を広げることもできません。この溝が、クローン病が再生医療の研究対象として特に注目されてきた理由です。

標準治療がぶつかる天井

生物学的製剤がもたらした進歩とその限界

クローン病の薬物治療は、過去20年で大きく前進しました。1990年代後半に登場した抗TNF-α抗体（インフリキシマブやアダリムマブ）は、それまで難治とされてきた多くの中等症〜重症患者さんに寛解をもたらしました。その後、腸管特異的に作用するベドリズマブ、IL-12/23を標的とするウステキヌマブ、さらにIL-23単独を標的とするリサンキズマブなど、新しい作用機序の薬が選択肢に加わってきました。

それでも、エビデンスは厳しい現実も示しています。最初に使う生物学的製剤に対する一次無効、すなわち全く効かない患者さんが約3割存在します。効いた患者さんでも、3〜4割が時間とともに効果が薄れる二次無効を経験します。多くは、身体が薬に対する中和抗体を作ってしまうためです。

そして、二剤目、三剤目と切り替えていくほど、奏効率は段階的に低下することが報告されています。3つ目以降の生物学的製剤で持続的な臨床的寛解に至る確率は、初回投与時に比べて明らかに下がります。JAK阻害薬は新たな選択肢ですが、感染症や血栓症のリスクについて規制当局が継続的に評価を続けており、すべての患者さんに適しているとは言えません。

クローン病の手術が抱える根本的な課題

クローン病の患者さんの約半数が、診断から10年以内に少なくとも1回の腸切除術を必要とすると報告されています。狭窄や瘻孔、薬剤抵抗性の炎症など、手術が適切な選択となる場面は確かに存在します。

ただし、クローン病における手術は、他の外科疾患と決定的に異なる点があります。患部を切除しても、病気の原因である免疫の異常そのものは残るのです。初回手術後5年以内に、約半数の患者さんで吻合部周囲に再発の所見が見られます。再切除を繰り返せば、当然ながら残る腸が短くなり、極端な場合には短腸症候群となって経静脈栄養に頼らざるを得なくなる方もいます。

痔瘻においても外科的管理の限界は顕著です。複雑痔瘻に対する手術成績は決して高くなく、再発と再手術を繰り返すうちに括約筋を傷め、便失禁という新たな問題を抱えることもあります。

この臨床的現実が、生物学的製剤に難治化した患者さんや、繰り返す痔瘻に悩む患者さんが、再生医療に目を向ける背景となっています。標準治療を否定するためではありません。「免疫の異常そのものに働きかける手段があるのなら、今の治療と併せて試す価値があるのではないか」という問いです。

クローン病に対する幹細胞治療のしくみ

免疫の暴走を「下流」ではなく「上流」で整える

間葉系幹細胞（以下MSC）は、いわゆる「抗炎症薬」ではありません。生物学的製剤がTNF-αやIL-23といった特定のサイトカイン（細胞間で情報を伝えるたんぱく質）を狙い撃ちでブロックするのに対し、MSCは免疫細胞そのものに働きかけます。

クローン病の患者さんにMSCが投与されると、細胞は炎症の起きている場所に向かって遊走し、その場で多種類のシグナル分子を放出します。攻撃役のT細胞や樹状細胞の活動を抑える一方で、いわば「ブレーキ役」である制御性T細胞（Treg）の増加を促します。攻撃を抑えながら、抑制する側を増やす。この双方向の働きかけが、特定のサイトカインだけを止める生物学的製剤とは仕組みが大きく異なる点です。

これが長期的により良い結果をもたらすかどうかは研究中ですが、複数の生物学的製剤に無効化した患者さんでもMSCに反応する例が報告されているのは、この作用機序の違いが背景にあると考えられています。同じ免疫の異常を背景に持つ関節リウマチでも、類似の免疫調整作用が研究されており、自己免疫性炎症性疾患に共通する治療概念として注目されています。

痔瘻の局所注入で組織治癒を促す

MSCの第二の作用は、クローン病の中でも特に難治な合併症である痔瘻に対するものです。

MSCを瘻管に直接注入すると、細胞は局所で成長因子やシグナルたんぱく質を放出します。健常な細胞の遊走を促し、何年も閉じなかった瘻管の周囲に蓄積した炎症環境を鎮め、新しい毛細血管の形成（血管新生）を支えます。これにより、長らく難治であった瘻管の閉鎖が実現する場合があります。

この作用機序こそが、欧州で正式に承認されたdarvadstrocel（Cx601、商品名Alofisel）の根拠となったメカニズムです。複雑痔瘻に対する適応で、2018年に欧州医薬品庁の承認を得ています。幹細胞治療が特定の適応症で規制当局による正式な承認に至った数少ない例であり、エビデンスを検討する上で重要な事実です。

3つの作用がクローン病に同時に働く

これらの作用を整理すると、MSCはクローン病に対して3つの経路で作用していることになります。

第一は免疫の調整。免疫システムを広く抑え込むのではなく、バランスを取り戻す方向に働きかけます。第二は局所の組織修復。痔瘻の閉鎖や、傷ついた腸粘膜の治癒を支援します。第三は線維化の抑制。狭窄の原因となる瘢痕形成を遅らせる可能性が報告されています。

いずれも即効性はありません。ステロイドのように数日で効果が出る薬ではなく、生物学的なプロセスが動き出すまでに数週間から数ヶ月を要します。これは治療を検討する上で、ぜひ正確に理解しておいていただきたい点です。

クローン病の幹細胞治療に関する臨床試験データ

ADMIRE-CD試験が示したクローン病痔瘻への効果

クローン病の幹細胞治療において、最も強力なエビデンスは痔瘻に対する研究から得られています。Panésらが2016年に医学誌Lancetに発表したADMIRE-CD試験は、第3相のランダム化二重盲検プラセボ対照試験という、臨床研究の中で最も信頼性の高い設計で行われました。

対象は、生物学的製剤を含む従来治療に抵抗性を示した複雑痔瘻のクローン病患者212名。他家脂肪由来MSC（darvadstrocel）の単回局所注入を行う群と、プラセボ群に無作為に割り付けました。

24週時点での複合寛解率（治療した外瘻孔の全閉鎖、かつMRIで2cmを超える膿瘍の不在と定義）は、MSC群で50%、プラセボ群で34%。統計学的に有意な差が示されました。同じ試験の52週時点の結果（Panés et al., Gastroenterology 2018）でも、MSC群56.3%対プラセボ群38.6%と、効果は1年時点でも持続していました。

安全性も良好で、最も多い有害事象は注射部位の軽度の痛みで、いずれも処置なく軽快しました。この結果を受け、欧州医薬品庁は2018年にdarvadstrocelを、非活動性または軽度活動性の腸管病変を有する成人クローン病患者の複雑痔瘻治療薬として承認しました。エビデンスの強さを示す重要な事実です。

腸管病変に対する点滴投与の試験データ

腸管そのものの炎症（管腔型クローン病）に対する経静脈的MSC投与のエビデンスは、痔瘻ほど成熟していませんが、いくつかの重要な試験が発表されています。

Forbesらが2014年にClinical Gastroenterology and Hepatology誌に報告した第2相試験では、生物学的製剤を含む従来治療に抵抗性を示した管腔型クローン病患者15名を対象に、他家骨髄由来MSCを週1回計4回点滴投与しました。15名中12名でCDAI（Crohn’s Disease Activity Index、クローン病の活動性を示す標準的指標）が100点以上低下し、臨床的反応が得られました。3名は臨床的寛解に至りました。重篤な細胞関連有害事象は認められませんでした。

Molendijkらが2015年にGastroenterology誌に報告した別の試験では、難治性痔瘻に対する他家骨髄由来MSCの局所注入で、有意な閉鎖率の改善が示されています。Dhereらの第1相試験（Aliment Pharmacol Ther 2016）でも、安全性プロファイルは良好でした。

ただし正直にお伝えすべき点として、管腔型クローン病に対する点滴投与については、ADMIRE-CDに匹敵する規模の第3相試験がまだ存在しません。痔瘻に対するエビデンスと比べると、エビデンスレベルには段階差があります。これは患者さんが知っておくべき事実です。

自家細胞と他家臍帯由来MSCの違い

日本での自家移植と海外での他家移植の構図

幹細胞治療は、自分の身体から採取した細胞を使う「自家移植」と、健康なドナーから提供された細胞を使う「他家移植」に大きく分かれます。

日本では、再生医療等安全性確保法のもと、主に自家移植が実施されています。骨髄や脂肪組織から採取した自分自身の細胞を培養して投与するため、免疫学的拒絶のリスクは事実上ありません。

ただし、慢性炎症性疾患であるクローン病の文脈では、いくつかの課題があります。採取に伴う侵襲（骨髄穿刺や脂肪吸引）、培養期間中の待機、そして最も重要な点として、長年クローン病を患ってきた患者さんご自身の細胞の品質の問題があります。複数の研究で、慢性自己免疫疾患の患者さんから採取したMSCは、健常ドナーから採取したMSCに比べて増殖能や免疫調整能が低下していることが示されています。

「治療の主役である免疫調整作用が、最初から弱まっている細胞を使う」ことの意味は、特にクローン病のような免疫疾患で考慮すべき点です。

マレーシアで用いる他家臍帯由来MSCの背景

私たちがマレーシアで行うクローン病の幹細胞治療では、健康な新生児の臍帯組織（ワルトン膠様質）から採取された他家MSCを使用しています。同意のもと提供された出産時の臍帯から、品質管理されたバッチで製造される細胞です。

臍帯由来MSCは生物学的に若く、免疫調整能が特に強いことが知られています。さらに、免疫学的拒絶を引き起こす細胞表面マーカーの発現が低いため、他人の細胞であっても拒絶反応はきわめて稀です。実際、ADMIRE-CD試験を含むこれまでの他家MSC臨床試験において、免疫拒絶が臨床上問題となった報告はほとんどありません。

長年にわたる免疫の慢性的な乱れを抱えるクローン病患者さんにとって、健康な若い細胞から免疫調整シグナルを受け取れることは、自身の細胞では得られない利点となり得ます。

幹細胞治療が向く方と向かない方

効果が期待できるクローン病患者さんの像

臨床試験データと私たちの7年以上の臨床経験から、特定の患者像で奏効が見られやすいことが分かっています。

最もエビデンスが強いのは、生物学的製剤や手術で改善しなかった複雑痔瘻をお持ちの方です。ADMIRE-CD試験の対象がまさにこの集団であり、第3相のランダム化対照試験で偽治療を上回る効果が示されています。

管腔型クローン病で複数の生物学的製剤に難治化し、活動性の炎症はあるものの、まだ重度の構造的損傷（広範な狭窄や瘻孔複雑化）には至っていない方も、検討の対象になります。ただしこちらは、奏効率が概ね40〜60%の範囲という、保証ではなく可能性として捉えるべき数字を踏まえてお話しします。

いずれの方も、現行の治療を最適化された状態で受けており、渡航に耐えうる全身状態であることが前提です。そして、効果が現れるまでに8〜16週かかるという時間軸を許容できることが必要です。

幹細胞治療をお勧めしない場面

急性の重症再燃で入院、ステロイド静注、緊急手術の検討が必要な状態の方には、幹細胞治療は適切な選択ではありません。優先すべきは安定化です。

腹腔内膿瘍がある方、活動性の全身感染症がある方、未処置の閉塞性狭窄がある方も、それらの問題の解決が先です。MSCは膿瘍を排膿することも、線維化した狭窄を物理的に広げることもできません。

活動性悪性腫瘍がある方、最近悪性腫瘍の既往がある方は、専門医による評価が必要です。妊娠中・授乳中の方は対象外となります。

そして、現行の治療で十分に病勢が制御されていて、副作用も許容範囲内に収まっている方には、私たちは正直に「現時点ではこの治療の追加的なメリットは限定的かもしれません」とお伝えします。渡航と費用負担に見合うだけの上乗せ効果が期待しにくい場合、その判断を共有することが私たちの責任だと考えています。

「完治を保証する治療」を求めて来られる方には、それは現在のエビデンスが示すものではないと、最初のオンライン相談の段階ではっきりとお伝えします。

治療後の経過と現地での回復

治療後、24〜48時間以内に軽度の発熱や倦怠感が現れる方が一定の割合でいらっしゃいます。ドナー細胞に対する免疫系の認識反応と考えられており、処置なく軽快します。

クローン病の現行治療は、治療前後を通じて継続していただきます。これは重要な点です。当院での治療は、現在の標準治療と並行して行うものであり、置き換えるものではありません。生物学的製剤や免疫調節薬の調整は、必ず主治医の判断のもとで行ってください。

経過観察は3ヶ月、6ヶ月、12ヶ月の時点で行います。患者さんには、便回数、腹部症状、体力、食欲、現地で測定する炎症マーカーを記録していただきます。痔瘻の方には、6ヶ月時点でのMRI評価を推奨しています。

改善は通常、8〜16週の間に少しずつ現れ始めます。6ヶ月時点で全く変化のない方が、1年で改善することは経験上稀です。これは、その後の治療計画を考える上で正直にお伝えしておきたい情報です。

治療を受けた方の経過

複数の生物学的製剤で二次無効を経験された方の例

40代後半の女性、罹病期間16年。これまでにアザチオプリン、メトトレキサート、インフリキシマブ、アダリムマブ、そして直近ではベドリズマブを経験されました。最初の3剤はそれぞれ2〜3年ほどで効果が薄れたり、勤務との両立が難しい副作用が出たりして変更を余儀なくされました。ベドリズマブで再燃頻度は減ったものの、臨床的寛解には至らず、CRPが安定して上昇傾向、便中カルプロテクチンも高値を示していました。直近の大腸内視鏡で回腸末端と上行結腸に活動性病変が確認されていました。

主治医からは、最も病変が強い部位の手術検討が現実的な選択肢として話題に上るようになっていました。ご本人は、同じくクローン病を患うご兄弟が15年間に複数回の腸切除を経験し、最終的に短腸症候群の症状で苦しんでいる姿を見てこられたため、手術を強く避けたいというお気持ちがありました。

2025年初め、ご自身で公開エビデンスを調べた上で当院にご相談されました。診療記録を丁寧に確認した結果、生物学的製剤の難治化、構造変化より炎症が主体、緊急手術を要する病変なし、現行治療と併用するという理解の上で、治療対象となり得ると判断しました。

6ヶ月かけて変化が現れた経過

他家臍帯由来MSCの点滴投与を、1回の来院で実施しました。点滴自体は問題なく終了し、その後36時間ほど微熱があり、数日は全身に倦怠感が残ったとのことでした。事前にお伝えしていた範囲内の反応でした。

最初の8週間は明確な変化はなく、ご本人は不安を感じる時期だったとお話しされていました。しかし10週目頃から、朝の便意の切迫感が以前ほど一定でないことに気づかれました。3ヶ月時点では便回数が1日6〜7回から3〜4回に減り、午後の疲労感も改善したとのことでした。6ヶ月時点でCRPは治療前から約60%低下し、現地の主治医からカルプロテクチンも大きく低下したと報告がありました。ベドリズマブは継続中で、12ヶ月時点の評価まで現在の用量を維持する方針となりました。

寛解には至っていません。クローン病は依然として残っており、長期の持続性については今後の経過観察が必要です。それでも「何年もの間ずっと悪化する一方だった病気が、ようやく別の方向に動き始めた感覚がある」とお話しされました。手術は、少なくとも今のところ保留となっています。

この経過は実際の症例に基づく匿名化された事例であり、個人差があります。すべての方が同じような経過をたどるわけではないことをご了承ください。

幹細胞治療のリスクと正直な限界

これまでの試験で報告されている副作用

他家MSC療法の安全性プロファイルは、ADMIRE-CD試験を含むこれまでの臨床試験において全般的に良好でした。これはリスクがないと申し上げているのではなく、蓄積された試験データが示している事実です。

点滴投与で最も多い反応は、投与後24〜48時間以内の軽度の発熱、倦怠感、時に頭痛で、いずれも処置なく軽快します。痔瘻への局所注入では、注入部位の軽度の痛みが数日続くことが報告されています。ADMIRE-CD試験における212名の患者さんにおいて、細胞そのものに起因する重篤な有害事象は報告されていません。

理論的な懸念として、免疫調整剤との同時併用について議論があります。このため、当院ではクローン病の現行治療を中止していただくことはありません。生物学的製剤や免疫調節薬の調整は、必ず主治医の判断に基づいて行ってください。また、2〜3年を超える長期安全性のデータは現時点で限られています。これは正直にお伝えすべき限界です。

幹細胞治療ができないこと

過度な期待を避けるため、できないことを明確に申し上げます。

幹細胞治療は、線維化した狭窄を物理的に広げることはできません。すでに瘢痕で固まり、内腔が著しく狭くなった腸管は、MSCで再開通しません。腸閉塞症状を呈する狭窄がある場合は、内視鏡的拡張術や外科治療が適切な対応です。

活動性の膿瘍の排膿、臓器に到達した深い穿通瘻の閉鎖、重症病変に対する外科的処置の代替にはなりません。標準治療の代替ではなく、補完的な選択肢としての位置付けです。

すべての患者さんに効くわけではありません。難治性痔瘻に対するADMIRE-CD試験では、複合寛解達成率がMSC群で約50%でした。プラセボを有意に上回るとはいえ、半数の方は対照群と同等の結果でした。管腔型クローン病に対する試験では、奏効率は40〜60%の範囲です。つまり、3〜5割の方は明らかな改善を経験しないということです。事前に確実な予測ができないこの数字を、治療を決断される前にお知らせすべきだと考えています。

クローン病に対する幹細胞治療は、根治療法ではありません。免疫の異常を引き起こす遺伝的・環境的背景はそのまま残ります。私たちが提示できる正直な位置付けは「活動性の炎症の調整、可能な範囲での組織治癒の支援、コントロール下の期間の延長を試みる手段。現行治療と併用するもの」です。

クローン病の幹細胞治療に関するよくある質問

次の一歩を考えていらっしゃる方へ

クローン病とともに長く過ごしていると、世界が少しずつ小さくなっていく感覚を持つことがあります。避ける食事、断る予定、次の薬をどうするかという主治医との長い会話。もし今、標準治療では十分な改善が得られなくなり、それでも手術を急ぎたくないとお考えでしたら、ご自身のケースで幹細胞治療が現実的な選択肢になり得るか、一度整理してみる価値はあるかもしれません。

私たちは、まさにこうしたご相談のために無料のオンライン相談をご用意しています。直近の血液検査、画像や内視鏡の所見、これまでの治療歴をお持ちください。お話を伺った上で、率直にお伝えします。「今のあなたのケースでは、この治療が役に立つ可能性は低いです」と申し上げることもあります。治療を受けるかどうかをすでに決めている必要はありません。

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