肺纤维化干细胞治疗｜不依赖肺移植能否延缓进展

五年前不假思索就能走完的那段楼梯，如今要在中间的平台停下来歇一口气。和老朋友聊着聊着，话还没说完就开始喘。原本会答应的步行邀约，不知不觉中变得越来越少。被人问起，自己也很难解释清楚。

肺纤维化是一种肺泡壁（肺最深处那层薄薄的隔膜）逐渐变厚、变硬，氧气交换功能慢慢丧失的疾病。在中国大陆，特发性肺纤维化（IPF）的患病人数从2015年约21.7万人增长至2022年的26.4万人，预计2025年将达28.36万人。诊断后的中位生存期约3~5年，5年生存率低于50%，预后比许多癌症还要差。

目前国家批准用于IPF的抗纤维化药物只有两种：吡非尼酮（艾思瑞）和尼达尼布（维加特）。这两种药物能够延缓疾病进展，但不能停止或逆转纤维化。肺移植是最有效的治疗手段，但中国大陆每年完成的肺移植手术数量非常有限，加上65~70岁的年龄上限和终身免疫抑制治疗的负担，绝大多数肺纤维化患者无法获得这一选择。

近年来，肺纤维化的干细胞治疗早期临床试验结果陆续发表在《胸科杂志》（Chest）、《干细胞转化医学》（Stem Cells Translational Medicine）等权威医学期刊上，开始引起患者群体的关注。部分海外诊所宣称”80%好转”的大数字，部分国内学者则持”尚未达到标准治疗推荐级别”的谨慎立场。本文试图在两者之间，尽可能客观地呈现已经发表的真实临床数据。

我们是一支在马来西亚执业超过七年的再生医学医疗团队，已为来自亚太地区的200余名患者提供过基于异体脐带间充质干细胞的治疗。本文的目的并非推销治疗，而是为患者朋友提供一份评估自身情况的参考资料。

目录

肺纤维化为何无法自然修复

从肺泡损伤开始的纤维化过程

人体每一侧肺中约有3亿个肺泡，它们是吸入氧气、排出二氧化碳的最小单位。肺泡的壁非常薄，所有的气体交换都在这一层薄膜上进行。所有肺泡加起来的总表面积相当于一个网球场那么大。

肺纤维化的起点，是肺泡壁的细胞（肺泡上皮细胞）反复受到损伤。受损的细胞发出信号，召来负责修复的细胞——成纤维细胞。在健康的修复过程中，成纤维细胞先铺设一层临时支架（胶原），上皮细胞在支架上重新排列，支架随后被分解，肺组织回到原状。

但在肺纤维化中，这一有序的修复过程出了问题。成纤维细胞在最初的损伤已经结束后，仍然不断地生产胶原，其中许多转变成更具攻击性的形态，称为肌成纤维细胞。结果就是原本应该薄而柔韧的肺泡壁，被坚硬厚实的瘢痕组织（也就是纤维化组织）替换。遗憾的是，一旦形成的瘢痕组织，人体并没有自然的清除机制。

纤维化为何会持续扩散

肺纤维化棘手的地方在于：瘢痕化并不是一次性事件，而是一个自我放大的过程。变硬的瘢痕组织会对周围正常肺泡壁施加机械性张力，引起新的上皮损伤。然后同样错误的修复过程再次启动，纤维化的范围进一步扩大。

这就是为什么肺纤维化被称为”进展性疾病”。它很少会停下来稳定不动，多数情况下都是缓慢但确实地恶化。理解这种自我增殖的特性，是理解当前治疗为何会触及瓶颈，以及干细胞治疗究竟瞄准了哪一环节的起点。

抗纤维化药物的瓶颈在哪里

吡非尼酮与尼达尼布能做到的事

吡非尼酮（艾思瑞）和尼达尼布（维加特）是中国大陆批准用于特发性肺纤维化的两种抗纤维化药物。在CAPACITY、ASCEND、INPULSIS等大型国际临床试验中，这两种药物都被证明能将用力肺活量（FVC）的下降速度降低约一半。FVC是”用力呼气时能吐出的气体总量”，是追踪肺纤维化进展最可靠的客观指标。

这绝非小成就。抗纤维化药物已经成为肺纤维化治疗的核心，能够早期开始用药的患者，其病情进展明显慢于未用药的患者。

但抗纤维化药物有其局限。这些药物是”延缓”纤维化的药，不是”停止”或”逆转”纤维化的药。即使持续服药，患者的肺活量仍在下降，只是下降的”速度”变慢而已。

副作用让药物难以长期坚持

另一个现实是副作用的负担。吡非尼酮常见的副作用包括光敏反应（皮肤暴露在阳光下变红或起疹）、消化道不适、疲劳，对日常生活有明显影响。尼达尼布在临床试验中约60%的患者出现腹泻，肝酶升高也较常见，因此需要定期监测肝功能。

结果就是，有相当一部分患者会减量服用、中断治疗，甚至因为担心副作用而从未开始用药。这部分患者比预期更早地触及了标准治疗的上限。这也正是许多肺纤维化患者开始在主治医师之外寻找信息的原因。药物的确有帮助，但帮助还不够。

为什么肺移植不是大多数肺纤维化患者的选择

肺移植是最有效治疗的原因

对于晚期特发性肺纤维化，肺移植是目前最有效的治疗方法。它也是唯一能够把已经纤维化的肺组织真正”替换”掉的方式。

在筛选适当的患者中，肺移植后5年生存率约为50%，相对于晚期肺纤维化的自然病程，是相当显著的改善。在手术顺利、术后恢复良好的情况下，气短消失、不再需要氧气支持、运动能力大幅恢复，这样的变化对患者意义重大。

中国患者获取肺移植的现实困难

但中国大陆的现实却很严峻。中国每年完成的肺移植手术数量与肝移植、肾移植相比相当有限，供体的紧缺远远超过需求。此外，肺移植通常设有65~70岁的年龄上限，而肺纤维化患者大多数年龄超过这一界限。

手术本身的风险也不低。术后第一年的死亡率约为10~15%，移植后需要终身服用免疫抑制剂。这又会带来感染风险上升、肾功能下降、肿瘤发生率增高、移植后5~10年内大多数患者出现的”慢性移植物功能障碍”等问题。

对许多70多岁、虽然坚持服用抗纤维化药物却仍在缓慢恶化的肺纤维化患者来说，肺移植事实上并不是可行的选择。这部分患者，正是开始认真寻找其他可能性的人群。

干细胞在肺纤维化中的三个作用

干细胞并不会”变身”为新的肺组织

关于肺纤维化的干细胞治疗，首先要说清楚一个容易误解的点：临床试验中使用的间充质干细胞（MSC），并不是通过自身转变为新的肺细胞、从而物理上重新建造肺组织来发挥作用的。

“干细胞变成肺”这种早期的假设，目前的研究并不支持。MSC到达肺部之后仍然是MSC，并不会以临床有意义的数量转化为肺泡上皮细胞。

研究者发现的，是三种间接的作用机制。

作用一：平息肺内的慢性炎症

肺纤维化的进展中，肺内持续存在的低级别慢性炎症起着重要作用。这种炎症不断刺激成纤维细胞，推动瘢痕化继续。

MSC会分泌一类叫做细胞因子的蛋白质（细胞之间相互传递信号的”信使分子”），把肺内的免疫细胞从”攻击模式”转换到”修复模式”。打个比方，与其用水扑灭表面的火，不如让那个失控的火警警报本身安静下来。

这种免疫调节作用，与类风湿关节炎等自身免疫疾病中已经被研究的机制是相通的。详细可以参阅类风湿关节炎干细胞治疗相关的文章。

作用二：抑制成纤维细胞的失控

第二个作用是直接抑制纤维化的分子分泌。MSC会释放一些能够阻止成纤维细胞转变为肌成纤维细胞的物质，这一点在动物实验和细胞培养实验中都得到了反复验证。

肌成纤维细胞是大量生产胶原、扩大瘢痕组织的”主谋”。MSC通过抑制这种转变的开关，可能为肺纤维化的进展直接踩下一脚刹车。

作用三：支持仍然存活的肺泡上皮细胞

第三个作用，是支持那些虽然受损但仍然存活的肺泡上皮细胞。MSC分泌多种生长因子，帮助这些细胞维持生存，并维持肺泡屏障的完整。

这一思路与心脏泵血功能下降时支持残存心肌细胞的心力衰竭干细胞治疗的思路相通。不是重建已经失去的组织，而是为剩下的组织创造一个能够更长时间发挥功能的环境。

这些作用都不能消除已经形成的瘢痕组织。目标是降低纤维化扩散的”速度”，让残存的肺功能维持更久。这一点，我们在治疗前的咨询中一定会如实告知。

肺纤维化干细胞治疗已发表的临床数据

几项关键的肺纤维化临床试验及结果

肺纤维化干细胞治疗的临床试验数据，相对于心脏领域来说还比较年轻，但已有数项Ⅰ期和早期Ⅱ期研究完成，并发表在同行评审的医学期刊上。

AETHER试验（Glassberg等人，《Chest》杂志，2017年）是美国首项评估异体骨髓来源MSC用于特发性肺纤维化安全性的研究。9名轻至中度IPF患者分别接受2000万、1亿或2亿细胞的单次静脉输注。60周的随访期间，没有发现任何归因于干细胞输注的严重不良事件。试验期间有2名患者去世，但都是因肺纤维化本身进展所致，与治疗无关。这项试验确认了将异体MSC静脉输注给肺纤维化患者，在操作上是可行的，安全性也在可接受范围内。

特别值得关注的是Averyanov等人的研究（《干细胞转化医学》杂志，2020年）。这项研究针对20名快速进展型肺纤维化患者，将他们分为接受高累积剂量（最多20亿细胞）骨髓来源MSC多次输注组和安慰剂组进行比较。52周的随访中，MSC组的FVC在治疗期间上升，而安慰剂组则按预期持续下降。6分钟步行距离也在MSC组明显改善，弥散功能（DLCO，反映氧气从肺泡到血液的传递效率）也在MSC组得到更好的保留。

Tzouvelekis等人的研究（《转化医学杂志》，2013年）采用了不同的方法——通过支气管镜将脂肪来源干细胞直接输送到肺内。14名IPF患者经过6个月随访，6分钟步行距离和肺活量略有改善，没有发现与细胞相关的严重不良事件。

如何诚实地解读这些数字

这里需要诚实地说几点。

第一，所有试验的规模都不大。AETHER 9人，Averyanov 20人，Tzouvelekis 14人。这是Ⅰ~Ⅱ期的规模，与抗纤维化药物上市试验数千人规模的随机对照研究还不在一个比较层次上。Averyanov的安慰剂对照设计结果令人鼓舞，但还需要更大规模的随机对照试验验证。

第二，反应存在差异。从试验整体看，有些患者明显改善，有些患者病情趋于稳定，也有些患者几乎没有反应。目前没有任何可靠的生物标志物能够事先预测谁会响应、谁不会。

第三，这些试验的入组对象都是肺功能相对保留的患者（FVC≥预测值50%、DLCO≥30~35%）。晚期肺纤维化患者并未纳入研究，对于已经广泛纤维化的患者，干细胞治疗有效的证据目前仍不充分。

我们这样附带说明地呈现这些数字，是因为只挑出”最好的案例”展示，最终会扭曲患者的判断。已经发表的临床数据，支持对适当患者群体保持谨慎乐观的态度。它不支持某些诊所网站上”80%好转”这类没有出处的数字。

为什么选择异体脐带来源的间充质干细胞

细胞来源在肺纤维化治疗中为什么重要

肺纤维化的干细胞治疗大致分为两种思路。一种是采集患者自身体内的细胞用于治疗的”自体”治疗，另一种是使用健康捐献者提供的细胞的”异体”治疗。

自体治疗的优点是不会有免疫排斥风险。毕竟是自己的细胞，身体不会把它们识别为”外来物”。

问题在于，肺纤维化患者多为60~70岁的中老年人。已有多项研究证实，来自老年捐献者的细胞，在增殖能力、有益信号分子的分泌量、抗炎能力上都明显低于年轻细胞。长期处于慢性炎症环境中的患者自身细胞，作为治疗起点未必是最佳的选择。

我们在马来西亚使用异体脐带间充质干细胞的依据

我们在马来西亚使用的细胞，来自于健康新生儿的脐带组织——这是分娩时通常被丢弃的部分，在父母正式同意下进行捐献。脐带中的”华通胶”层富含特别活跃的MSC。

这些细胞在生物学意义上是”年轻”的，是新生儿出生后立刻采集的，没有经历过几十年的环境压力、慢性炎症、药物暴露。在体外培养实验中，脐带来源的MSC在增殖能力、免疫调节能力、有益分子分泌量这几方面，都明显优于成人来源的MSC。

关于免疫排斥的担忧，AETHER试验在60周的随访中没有观察到与异体MSC输注相关的严重免疫反应，回应了曾经被关心的问题。脐带来源的MSC表达较低的免疫激活表面标志，即使来自完全无关的捐献者，输注也相对安全。

对肺纤维化患者来说，这意味着送达肺部的不是自己已经老化的细胞，而是来自年轻、健康的生物来源的细胞。当然，目前还没有直接对比自体与异体治疗的大规模研究，所以我们不会断言”异体一定更好”。我们只是把它作为多个考量之一，连同依据一起说明。

适合与不适合肺纤维化干细胞治疗的患者

可能从干细胞治疗获益的肺纤维化患者特征

根据已发表的临床试验数据和我们的临床经验，可能从MSC治疗获益的患者通常具备几个共同特征。

已经被确诊为特发性肺纤维化（IPF）或影像学明确显示纤维化的间质性肺疾病。轻至中度，FVC≥预测值50%、DLCO≥30~35%。目前正在使用抗纤维化药物（吡非尼酮或尼达尼布）但进展缓慢，或者病情稳定但因副作用难以坚持用药。能够在治疗期间和治疗后继续服用抗纤维化药物（我们不会要求停用既有药物）。没有活动性恶性肿瘤、活动性感染、未控制的合并症。理解干细胞治疗的目标是”延缓进展、对部分响应的患者可能带来缓慢改善”，而非逆转纤维化。

不适合干细胞治疗的肺纤维化情况

我们也必须坦诚地说，有些情况并不适合。

晚期肺纤维化、FVC远低于预测值50%、需要24小时持续吸氧、CT显示蜂窝肺广泛分布的患者，残存的正常肺组织已经很少。已发表的临床试验也没有纳入这一阶段的患者，我们手头的数据也很有限。这一阶段更合适的方向，是肺移植评估（符合条件者）或缓和医疗规划。

正处于肺纤维化急性加重中的患者，需要紧急住院治疗，而不是择期的细胞治疗。活动性肺部感染、未治疗的结核、活动性恶性肿瘤都是禁忌。明显影响右心功能的重度肺动脉高压，也需要谨慎评估静脉细胞输注的风险。

寻求”治愈”或”完全恢复”的患者，我们会直接说明：”目前的临床数据并不支持这种期待”。如果有诊所做出这种承诺，那很可能并不是依据已发表证据的说明。

一位肺纤维化患者接受干细胞治疗后的12个月经过

选择干细胞治疗的60多岁男性的情况

一位60多岁的男性，特发性肺纤维化确诊已经3年半。他原本服用标准剂量的尼达尼布，因为严重腹泻而减半坚持。最近的肺功能检查显示，FVC为预测值64%，DLCO为41%，处于中度阶段，进展缓慢但持续。运动时需要吸氧，静息状态下尚不需要。从停车场走到餐厅座位需要中途停一次，他曾经热爱的骑行已经中断超过两年。

我们详细查阅了他的胸部CT、肺功能变化趋势和当前处方后，接受了他的治疗。在第一次输注前，我们直接告诉他三件事：个人响应无法事先预测；尼达尼布的剂量调整属于主治医师的决定，不由我们干预；治疗的目标是”延缓进展、稳定病情”，而不是恢复已经失去的肺功能。

12个月的经过

他于2025年初到马来西亚停留两周，期间接受了3次异体脐带间充质干细胞静脉输注。

最初两个月，用他自己的话说是”什么都没变的两个月”。考虑到他长途奔波后才接受治疗，这段时间他的心情有些低落。到第4个月，他告诉我们早晨整理仪容时的气短感比以前轻了一些。6个月随访时，FVC上升到67%，DLCO稳定在42%，6分钟步行距离增加了38米。他没有完全脱离吸氧，也还没回到骑行，但已经能够带着他的狗在家附近走完一圈。

12个月时，肺功能指标没有继续下降。尼达尼布维持在减半剂量。他自己形容这一年是”不是不断失去的一年，而是稳住的一年”。这正是对有响应的患者来说，一个相对现实的经过——我们也是这样向他分享的。

※ 此为基于真实临床经验的匿名化案例。结果存在个体差异，无法保证所有患者都有同样经过。在已发表的临床试验数据中，也存在一定比例的无明显反应患者。

诚实的风险与干细胞治疗做不到的事

肺纤维化干细胞治疗已报告的副作用

异体MSC通过静脉输注给肺纤维化患者的安全性，在已发表的临床试验中总体表现良好。这并不是淡化风险，而是已经积累的临床数据所显示的事实。

最常见的反应是输注后24~48小时内的轻度发热。这不是细胞带来的感染，而是身体对捐献细胞的轻微免疫识别反应。一过性的疲劳和轻度头痛也偶有报告。这些反应通常不需要特殊处理就会自行缓解。

理论上的担忧之一，是静脉注入的MSC可能堵塞肺部的小血管，引起肺栓塞。细胞的体积大于红细胞，动物实验显示，输注后第一次循环时相当一部分细胞会停留在肺部微血管。在临床试验严格控制剂量和输注速度的情况下，临床上有问题的肺栓塞事件极为少见。AETHER试验在最高2亿细胞剂量下没有报告严重的输注相关事件。

基础研究文献中还讨论过一种理论上的风险：进入纤维化肺环境的细胞自身可能向成纤维细胞分化，反而加重纤维化（即”促纤维化重编程”）。到目前为止的临床试验数据未发现这一现象，但2年以上的长期数据仍然有限，这是需要继续关注的领域。

干细胞治疗做不到的事

这一节和其他任何一节一样重要。

干细胞治疗无法消除已经形成的瘢痕组织。如果您期待恢复多年进展中失去的肺功能，现实结果可能会让您失望。

干细胞治疗不能取代抗纤维化药物。接受治疗的患者，吡非尼酮或尼达尼布仍需按主治医师的方案继续服用。这些药物的调整属于主治医师的决定，而不是我们的决定。

有一定比例的患者不会出现明显响应。从已发表的临床试验整体来看，响应率存在差异，目前还没有可靠的方法在治疗前预测谁会响应。我们会在每一位患者治疗前明确告知这一事实。

长期效果的持续性目前还不清楚。已发表的肺纤维化干细胞治疗试验最长随访期约为1~2年。6~12个月时观察到的效果能否在数年后维持，是否需要再次输注，再次输注的最佳间隔是多少，这些都是这个领域还在研究中的问题。

如果有诊所告诉您”肺纤维化能治愈”、”肺功能能完全恢复”、”抗纤维化药物不再需要”，请注意：这种说法并不符合目前已发表的临床数据。

治疗后的恢复

因为是静脉输注治疗，不需要切口、不需要全身麻醉、也不需要长期住院。多数患者在最后一次输注后2~3天即可乘机返回中国。

但生物学上的反应是缓慢展开的。即使是会响应的患者，最初6~8周通常感觉不到明显变化。日常活动中的变化（常做活动时的气短感、步行距离、运动时的不适）一般在第8~16周开始显现。肺功能检查指标上的变化，通常在3~6个月的随访中得到确认。

如果6个月时主观与客观都没有任何变化，那么在12个月时再出现明显变化的情况就比较少了——这是我们的临床观察。这同样是我们在治疗前会如实告知的信息。

关于肺纤维化干细胞疗法的常见问题

接下来您可以做的

读到这里的您，可能正在思考自己的情况是否适合这条路。一边服着抗纤维化药物、一边眼看着病情慢慢推进——这种现实，在日常生活中承受起来比想象中更沉重，我们对此深表理解。

我们提供免费的线上咨询。如果您愿意分享最近的影像资料、肺功能检查的变化趋势、当前的用药情况，我们会如实告诉您：您的情况是否落在”已发表临床数据提示可能获益的范围”之内。如果我们判断”不适合”，也会清楚地告诉您。即使您现在还没有决定是否要接受治疗，也可以把这次咨询当作一次梳理自身病情的机会。

参考文献

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