早发性卵巢功能不全的干细胞疗法：一项I期临床试验的发现

一项I期临床试验在35名患有早发性卵巢功能不全（Premature Ovarian Failure，POF）的女性中测试了干细胞，报告了部分患者的激素改善和月经恢复。

早发性卵巢功能不全的干细胞疗法：一项I期临床试验的发现

干细胞能否为患有POF的女性提供一条新的出路？对于许多患者来说，目前的治疗选择可以解决症状，但在恢复卵巢功能或生育能力方面却无能为力。最近完成的一项I期临床试验探讨了人羊膜上皮细胞（Human Amniotic Epithelial Cells，hAECs）——一种源自胎盘组织的干细胞——是否能在患有这种疾病的女性中产生有意义的改变。

该试验招募了35名患者，并报告了在五个月的随访期内，激素水平、月经活动、卵巢形态和生活质量方面的改善。虽然这些发现处于早期阶段，但它们为不断增长的研究体系增添了新的内容，这些研究探讨了干细胞作为生殖医学潜在治疗工具的可能。

什么是早发性卵巢功能不全？

POF——也称为原发性卵巢功能不全（Primary Ovarian Insufficiency，POI）——是一种在女性达到40岁之前卵巢停止正常运作的疾病。与自然绝经不同，POF最早可在青少年时期发生，并且通常是出乎意料的，使患者缺乏充分的准备或明确的治疗选择。

据估计，该疾病影响了全球约3.5%的女性。它可能是由自身免疫性疾病、特纳综合征（Turner syndrome）等遗传因素、环境暴露引起，或者是化疗或放疗等医疗手段的副作用。然而，在许多情况下，并没有找到明确的原因。

卵巢具有双重作用：它们调节月经周期并产生性激素——主要是雌激素和孕激素——这些激素影响广泛的身体功能。当卵巢功能过早衰退时，其影响远远超出了生殖健康的范畴。

症状和健康后果

POF最明显的症状是月经不规律或闭经，但更广泛的激素影响会产生一系列严重影响日常生活的症状。这些包括潮热和盗汗、睡眠障碍、记忆困难、易怒、阴道干燥、性欲下降和性交疼痛。从长远来看，低雌激素水平会增加患骨质疏松症和心血管疾病的风险。

生育能力也会受到影响，患者会根据疾病发生的时间经历原发性或继发性不孕。对于希望怀孕的女性来说，POF的诊断尤其令人痛苦。

如何诊断？

在40岁以下的女性中，诊断基于三个标准：至少四到六个月的月经闭止或稀发；在间隔四周以上的两次独立血液检测中证实卵泡刺激素（Follicle-Stimulating Hormone，FSH）水平高于40 IU/L；以及雌激素水平降低并伴有更年期样症状。

目前的治疗及其局限性

管理POF的标准方法是激素替代疗法（Hormone Replacement Therapy，HRT），它有助于缓解雌激素缺乏的症状，并为防止骨质流失和心血管风险提供一定保护。对于许多患者而言，HRT提供了有意义的缓解，并且仍然是护理的重要组成部分。

然而，HRT并不能解决卵巢卵泡储备潜在耗竭的问题，也不能恢复生育能力。希望在确诊POF后受孕的女性通常面临重大挑战，而且由于缺乏可用的卵子，辅助生殖的结果通常很差。这种未被满足的临床需求促使研究人员调查再生方法——特别是涉及干细胞的方法——是否能超越症状管理，以支持实际的组织修复和功能恢复。

为什么选择人羊膜上皮干细胞？

hAECs来源于胎盘的最内层，这是一种在分娩后通常被丢弃的组织。这使得它们成为一种在伦理上可获取的干细胞来源，免受围绕胚胎干细胞研究的争议。

hAECs具有使其在再生应用中具有科学吸引力的特性。它们表现出类似多能性的特征——意味着它们具有分化成多种细胞类型的能力——并且它们具有低免疫原性，降低了在同种异体（供体到患者）治疗中使用时免疫排斥的风险。临床前研究表明，hAECs可能支持组织修复，并在受损或耗竭的器官（包括卵巢）中创造更有利的细胞环境。

这些特征使hAECs成为几个治疗领域临床研究的焦点，其中生殖医学是更活跃的研究领域之一。

I期临床试验

试验设计和患者资料

该试验在ClinicalTrials.gov上注册，标识符为NCT02912104，是一项I期研究，旨在评估输注hAEC对POF患者的安全性和初步效果。该试验在中国进行，并接受了早期细胞治疗研究的适用伦理审查和监管监督。

招募并评估了35名患者。她们的平均年龄为34.57岁，范围在18至45岁之间，进入试验前的平均闭经持续时间为4.71年——这表明患者群体患有明确的卵巢功能不全。大多数（91.43%）以前接受过持续或间歇性的HRT，而一小部分（8.57%）在入组前至少一年没有接受过HRT。

治疗的给药方式

所有患者都接受了单次hAEC输注，这些细胞通过卵巢动脉直接输送到卵巢组织。该手术采用了介入放射学方法：通过股动脉获得通路，将导管引导至子宫动脉，并在卵巢分支上进行超选择性插管。然后将干细胞通过微导管缓慢输注，以确保靶向递送。

平均手术时间为53.4分钟，近95%的患者在24小时内出院。随访评估在治疗后一个月、三个月和五个月进行。

试验的发现

月经恢复

最具临床意义的发现之一是，在相当大比例的患者中出现了自发性月经出血的恢复。与治疗前的五个月相比，37.14%的患者（35人中有13人）在接受hAEC治疗后至少经历了一次自发性月经。其中，20%（35人中有7人）报告了不止一次的规律月经活动——在一个闭经平均持续近五年的群体中，这是一个显著的结果。

激素改善

患者在与卵巢功能相关的两个关键激素标志物上显示出可测量的变化。

FSH水平——由于身体试图刺激无反应的卵巢，其在POF中升高——在治疗后呈进行性下降，在五个月的随访中达到统计学显著性。这种下降趋势表明下丘脑-垂体-卵巢反馈回路得到了改善。

雌二醇（Estradiol，E2）水平通常在POF中较低，但在一个月和五个月的时间点均显著增加。E2的升高与活跃的卵泡发育有关，并对症状缓解、骨骼保护和心血管健康具有直接意义。

子宫和卵巢的结构变化

子宫内膜厚度——子宫容受性和雌激素活性的一个关键标志——在治疗后一个月和五个月显著增加。此外，在手术后一个月观察到左侧卵巢有统计学意义的增大（p = 0.041），这可能反映了卵泡活性的改善或组织灌注的增强。

生活质量

使用经过验证的绝经期特异性生活质量（Menopause-Specific Quality of Life，MENQOL）问卷评估更年期症状负担，该问卷涵盖血管舒缩、身体、心理社会和性领域。在整个随访期间，所有四个领域的分数都在逐步改善，在五个月时观察到最持久的益处。与基线相比，身体症状评分和性功能评分均显示出统计学上的显著改善。

先前IVF失败后的卵母细胞提取

在35名患者中，有6名在进入试验之前曾经历过失败的体外受精-胚胎移植（In vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）周期。在接受hAEC治疗后，所有六人都能继续进行卵母细胞提取——这在她们之前的治疗尝试中是不可能的。一名患者在干细胞手术后约两个月提取了两个有活力的卵子，没有任何伴随的激素刺激，产生了两个冷冻胚胎。虽然这只是一个单一案例，但在未来以生育为重点的研究背景下，这一发现值得关注。

安全性

该试验中观察到的安全性概况与微创介入手术的预期一致。报告的不良事件包括股动脉通路部位的局部血肿、短暂发热和轻度盆腔不适。大多数在没有特殊治疗的情况下消退。在观察期间没有记录到严重的不良事件。

背景和局限性

该试验在中国进行，并通过国际认可的临床试验注册中心注册。其发现与围绕生殖医学中干细胞应用的更广泛的全球对话相关，北美、欧洲和亚洲的研究机构正在积极探索该领域。

尽管如此，重要的是要在其适当的局限性内看待这些结果。作为一项I期研究，该试验主要旨在评估安全性和可行性——而不是明确证明疗效。没有安慰剂或对照组，样本量相对较小，随访期仅延长至五个月。这些因素限制了可以得出的结论。

还应指出的是，卵泡储备严重耗竭的患者可能对单一治疗周期的反应不足。一些患者可能需要重复输注来维持或建立在初始反应之上，并且抗缪勒管激素（Anti-Müllerian Hormone，AMH）水平——卵巢储备的标志——可能无法仅在一次治疗后反映出显著变化。

在将POF的干细胞疗法考虑用于研究环境之外的临床应用之前，需要进行更大规模、随访时间更长的随机对照试验。

结论

这项I期临床试验提供了早期的临床证据，表明对患有POF的女性进行人羊膜上皮干细胞的动脉内输注是一种可行且耐受性良好的方法。在五个月的随访中，患者在激素水平、月经活动、子宫和卵巢形态以及自我报告的生活质量方面表现出可测量的改善。先前IVF失败的患者成功提取卵母细胞，为这些发现增加了生育相关兴趣的维度。

结果是初步的，不应被解释为确立治疗的证据。然而，它们确实为继续研究干细胞作为生殖医学治疗方法的科学案例做出了有意义的贡献——对于患有POF的女性来说，这种持续的研究代表了临床希望的真正来源。