NK细胞免疫疗法临床数据：最新研究揭示的干细胞与癌症治疗进展

概述：NK细胞、干细胞与免疫细胞疗法的演进

自然杀伤（NK）细胞（Natural Killer Cells）是人体先天免疫系统的核心组成部分。这类细胞约占循环淋巴细胞总量的5%至15%，无需事先致敏或抗原呈递，即可识别并摧毁包括肿瘤细胞和病毒感染细胞在内的异常细胞。其功能与T细胞和B细胞所介导的适应性免疫应答既有区别，又相互补充。

NK细胞疗法是细胞免疫疗法中发展迅速的分支领域，与更广义的干细胞（Stem Cells）医学共享概念与生物学基础。两个领域均涉及对人体细胞进行体外（ex vivo）操作、扩增培养及临床应用，以实现治疗目标。NK细胞研究与干细胞——尤其是诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cell，iPSC）技术进步的不断融合，正在开辟以商业规模生产标准化现货型（off-the-shelf）免疫细胞产品的新路径。

近年来，国际临床研究的证据日益丰富，NK细胞疗法开始被定性为针对特定癌症、尤其是对常规化疗方案产生耐药性的癌症的可行治疗选择。多篇同行评审论文已报告了早期临床试验中具有实质意义的临床终点，引发了肿瘤学及细胞治疗研究界的广泛关注。

在目前处于临床评估阶段的产品中，由韩国生物技术企业SMTBio研发的同种异体NK细胞疗法SMT-NK，已成为该领域最先进的候选产品之一。根据KuickResearch于2025年3月发布的权威市场分析报告，如果进行中的临床试验顺利完成，SMT-NK最早有望于2028年获得监管部门的上市批准。若获批，这将是NK细胞疗法监管史上具有重要意义的里程碑。

SMT-NK：临床开发与已发表试验结果

化疗耐药胆道癌的1/2a期临床试验

关于SMT-NK最新、最详尽的已发表数据，来自韩国研究团队开展并发表于同行评审期刊《Cancers》的1/2a期多中心开放标签临床研究。该研究系统评估了SMT-NK联合帕博利珠单抗（pembrolizumab）——一种已确立的PD-1检查点抑制剂——在化疗耐药晚期胆道癌患者中的安全性与临床有效性。主要疗效分析共纳入8例可评价患者。

胆道癌包括胆管癌和胆囊癌，其特征为预后不良，对标准治疗的反应性有限。一线或二线化疗后疾病进展的患者可供选择的经验证治疗方案极为有限，使该患者群体成为评估新型细胞疗法极具临床意义的研究环境。

主要疗效结果

结合该疾病在挽救性治疗中历史上普遍较低的应答率，本试验所报告的疗效数据颇具参考价值。

全分析集（Full Analysis Set）的总缓解率（Overall Response Rate，ORR）为17.4%，与该适应证中帕博利珠单抗单药治疗通常报告的约10% ORR相比，结果更为理想。在严格按照预设方案完成治疗的患者群体（Per-Protocol Set）中，ORR升至50%，这一较高数值表明治疗依从性对评价该联合疗法具有重要意义。

包括疾病稳定（Stable Disease）及以上患者在内的疾病控制率（Disease Control Rate，DCR）达到73.9%。SMT-NK联合治疗组的无进展生存期（Progression-Free Survival，PFS）中位值为4.1个月，而该临床环境中帕博利珠单抗单药治疗的历史参照基准约为1.5个月。

典型病例：伴多发肝转移的肝外胆管癌

本试验所报告的一则病例，充分展示了该联合疗法潜在的临床活性。一名76岁肝外胆管癌患者既往曾接受胆管空肠吻合术和胆囊切除术，术后约4个月后出现多发肝转移，且经既往化疗后病情持续进展。

启动SMT-NK联合帕博利珠单抗治疗后，经连续影像学评估，肝转移病灶记录到70.4%的缩小。患者自治疗开始后维持无进展状态达12个月。考虑到难治性胆道癌的高度侵袭性自然病程，这一持续时间具有重要的临床意义。

单一病例报告不能独立确立疗效，但该记录结果为支持在更大规模后期临床试验中进一步探索该联合疗法提供了新兴证据基础。

迈向2b/3期临床及监管申报

在1/2a期数据的基础上，SMTBio目前正在推进专门针对胆道癌的2b/3期临床试验。该后期研究旨在产生向主要卫生监管机构进行监管申报所需的随机对照证据。根据2025年3月发布的KuickResearch市场分析报告，本试验的关键临床阶段预计于2026年完成，此后将进行潜在的监管上市申请。

如果预期的2028年获批时间表最终得以实现，这将是更广义细胞免疫疗法领域中具有标志性意义的重大事件。迄今为止，尚无任何NK细胞疗法在任何主要全球司法管辖区作为独立商业产品获得监管上市授权。SMT-NK的监管批准将在临床和监管层面确立先例，有望加速目前在全球范围内开展研发的其他NK细胞及干细胞衍生细胞疗法的评估进程。

需要特别指出的是，监管时间表本质上会因临床数据的进展、卫生监管部门的反馈以及全球审查程序而发生变化。2028年的预测代表的是基于当前开发轨迹的预期情景，并不构成已确认的监管结果。

NK细胞疗法活性的生物学基础

先天免疫功能与MHC非依赖性细胞毒性

理解NK细胞疗法的科学依据，需要熟悉将NK细胞与其他免疫效应细胞区分开来的生物学特性。细胞毒性T淋巴细胞识别并摧毁靶细胞需要通过主要组织相容性复合体（Major Histocompatibility Complex，MHC）进行事先的抗原呈递，而NK细胞则不受MHC限制地独立发挥功能。这意味着NK细胞无需依赖先前的适应性免疫应答，即可识别并消灭下调了MHC I类分子表达的肿瘤细胞——这是众多癌症所采用的常见免疫逃逸机制。

这种MHC非依赖性细胞毒性是SMT-NK等同种异体NK细胞产品治疗价值的核心所在，此类产品源自供体细胞而非患者自身免疫系统。同种异体T细胞疗法因MHC错配而存在显著的移植物抗宿主病（Graft-Versus-Host Disease）风险，而同种异体NK细胞不表现出同等程度的同种反应性，因此在供受体不匹配配对中的应用潜在地更为安全。

NK细胞介导肿瘤杀伤的四大核心机制

NK细胞通过四种特性明确的机制发挥抗肿瘤活性，每种机制在整体治疗应答中均发挥作用。

第一种机制涉及通过释放细胞毒性颗粒——具体为穿孔素（perforin）和颗粒酶（granzyme）——实施直接细胞毒性作用，破坏肿瘤细胞膜的完整性，并通过细胞凋亡（apoptosis）启动程序性细胞死亡。这是NK细胞介导肿瘤杀伤最主要、最直接的机制。

第二种机制涉及死亡受体通路的激活，尤其是FasL/Fas和TRAIL信号传导轴。NK细胞通过与靶肿瘤细胞上的表面受体结合，能够通过外源性信号传导级联独立于穿孔素-颗粒酶通路触发细胞凋亡。

第三种机制与NK细胞在肿瘤微环境中的免疫调节作用相关。活化的NK细胞分泌一系列细胞因子和趋化因子——最为显著的包括干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）——以招募并激活包括树突状细胞和巨噬细胞在内的其他免疫效应细胞。这种继发性免疫激活能够放大整体抗肿瘤应答，超越NK细胞本身的直接细胞毒性活性。

第四种具有重要临床意义的机制是抗体依赖性细胞毒性（Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity，ADCC）。NK细胞表达Fc受体CD16，使其能够与包被肿瘤细胞表面的IgG抗体的Fc区域结合。当与曲妥珠单抗（trastuzumab，抗HER2）或利妥昔单抗（rituximab，抗CD20）等单克隆抗体药物联合使用时，NK细胞可通过ADCC被招募以摧毁抗体包被的肿瘤细胞，显著增强这些已确立肿瘤学药物的疗效。

多种癌症类型的临床证据

晚期胃印戒细胞癌：46个月无病生存

胃印戒细胞癌是一种组织学亚型，以化疗敏感性差、早期复发和转移风险高，以及标准外科和化疗方案后总体预后不良为特征。因此，在该患者群体中对有效术后辅助治疗策略存在公认的临床需求。

2021年3月发表于国际同行评审期刊《Medicine》的一则病例报告，描述了一名在手术和化疗后存在较高术后复发风险的41岁胃印戒细胞癌患者。自2016年11月起，该患者接受每年静脉输注3次NK细胞治疗，持续4年。

随后的随访评估显示肿瘤生物标志物水平正常化，包括CA72-4逐步降至正常参考范围，连续腹部CT影像检查亦未见异常。在最后一次记录的随访时，该患者已实现46个月的无病生存，无任何疾病进展的临床或影像学证据，并报告总体健康状况良好。

该记录病例代表了NK细胞辅助治疗在高风险胃癌亚型中潜在作用的早期临床佐证，为未来前瞻性研究设计提供参考的证据基础作出了贡献。

难治性HER2阳性乳腺癌：与曲妥珠单抗联合应用

一项I期临床试验评估了NK细胞疗法联合曲妥珠单抗在标准治疗耐药的HER2阳性晚期乳腺癌患者中的安全性和初步有效性。本试验共纳入18至75岁患者19例，所有患者均存在既往HER2靶向治疗耐药的记录。NK细胞联合曲妥珠单抗输注后，6例患者达到疾病稳定（Stable Disease，SD）且持续至少6个月，部分患者维持稳定长达12个月。

尤为值得临床关注的是队列B中一名55岁女性患者，其表现为转移性激素受体阳性、HER2阳性乳腺癌，既往已接受多线化疗、抗HER2治疗及内分泌治疗。经连续2个周期NK细胞输注后达到部分缓解（Partial Response，PR），并在第8周期NK细胞治疗后持续维持PR。

对肿瘤生物标志物CA-153的连续监测显示，其从治疗前基线水平146.8，在第5周期NK细胞治疗完成时下降至75.4，具有实质性临床意义。记录的治疗期结束时，CA-153稳定在76.6，提示持续的疾病控制。本试验中观察到的安全性特征与NK细胞疗法的现有认知相符，未发现意外的治疗相关不良事件。

上述研究结果支持利用前述ADCC机制在HER2过表达恶性肿瘤中联合应用NK细胞与已确立单克隆抗体疗法的科学依据，并为随机对照试验中的进一步评估奠定基础。

NK细胞疗法、干细胞与商业化进程

SMT-NK等NK细胞疗法的发展，折射出细胞与基因治疗领域更广泛的成熟进程——干细胞（Stem Cells）及源自干细胞平台的免疫效应细胞正日益被作为标准化、可规模化制造的医疗产品加以评估。使用同种异体供体来源的NK细胞——与患者自体细胞相对——与这一制造范式直接相关，因为它能够生产出可如常规生物制品一样储存、分发和给药的一致性、质量可控的细胞产品。

全球多个研究团队同时也在探索iPSC衍生NK细胞，即以通过重编程从成人体细胞产生的诱导多能干细胞（iPSC）作为NK细胞生产的可再生且可基因修饰的起始材料。这一从iPSC到NK细胞的制造路径，是干细胞生物学与细胞免疫疗法交叉领域中研究最为活跃的方向之一，最终有望实现具有增强功能特性和更高制造可扩展性的NK细胞疗法的规模化生产。

从监管角度而言，SMT-NK推进2b/3期试验并朝着潜在的2028年上市申请迈进，为全球卫生监管当局在制定和完善包括NK细胞疗法在内的先进治疗医学产品（Advanced Therapy Medicinal Products，ATMP）监管框架方面提供了重要参照数据。SMT-NK开发项目所产生的临床、生产及安全性数据，很可能为后续NK细胞及干细胞衍生疗法审批路径的监管指导文件和监管先例提供参考信息。

展望与监管意义

严格临床证据、制造技术进步以及细胞疗法领域不断演进的监管框架的融合，使包括SMT-NK在内的NK细胞疗法在肿瘤学及干细胞医学更广泛的领域中具有实质性的临床意义。1/2a期试验报告的数据虽属初步性质且患者数量有限，但已展示出足以支持推进更大规模随机研究的临床活性信号。

胆道癌2b/3期试验预期于2026年完成，随后进行的潜在监管审查并于2028年作出决定，将是全球细胞治疗研究与监管界密切关注的里程碑。这一进程的结果，不仅将对目前缺乏有效治疗选择的胆道癌患者产生影响，亦将对寻求商业化发展路径的NK细胞及干细胞疗法更广泛领域产生深远影响。

每一个相继产生的临床数据集，都在为最终影响监管决策、临床实践指南以及NK细胞和干细胞疗法融入主流肿瘤学诊疗之医疗政策的证据基础增砖添瓦。