幹細胞とTIL療法：2名のがん患者は新たな免疫細胞療法にどう反応したか

幹細胞（Stem Cells）および腫瘍浸潤リンパ球（Tumor-Infiltrating Lymphocyte, TIL）療法が2名の子宮頸がん患者の腫瘍制御にどのように寄与したかについて、安全性、免疫応答、および今後の治療に対する意義に関する臨床症例データとともに解説します。

体内自身の免疫細胞が治療薬となる時

がんと闘うための鍵が、すでに腫瘍そのものの内部に存在していたとしたらどうでしょうか？

これがTIL療法の中心的な考え方です。これは、患者の腫瘍内に自然に存在する免疫細胞を採取し、実験室で増殖させ、はるかに多数にして患者の体内に再注入する、養子免疫細胞療法（Adoptive Cell Treatment）の一形態です。より広範な幹細胞ベースの免疫療法戦略と密接に関連するTIL療法は、進行悪性黒色腫や転移性乳がんなどのがんにおいて真の有望性を示しています。

しかし、これまでの臨床データのほとんどは欧米の患者集団からのものでした。アジアの患者、特に進行子宮頸がんの患者に関するエビデンスは乏しい状況にありました。天津市北辰医院の研究チームが2024年1月9日に『International Journal of Women’s Health』誌に発表した研究は、その格差を埋めるための一歩を踏み出すものです。

2名の患者、1つの治療法、有意義な結果

この研究は、自家TIL単剤療法（Autologous TIL Monotherapy）を受けた進行子宮頸がんのアジア人女性2名の症例を記録しています。これは、各患者自身の免疫細胞を治療に用い、化学療法を併用しなかったことを意味します。

患者1：68歳、ステージIV、化学療法により疲弊

最初の患者は68歳の女性で、不正出血を呈した後、2021年11月にステージIVの子宮頸部扁平上皮がんと診断されました。診断は生検とPET-CT画像検査により確定されました。

彼女は2021年10月から2022年7月の間に10サイクルの化学療法を受けました。すべてのサイクルで重篤な骨髄抑制（Bone Marrow Suppression）が生じ、免疫細胞と血液細胞の産生が繰り返し激減し、その都度約1か月の回復期間を要しました。それは、効果が薄れていく中で疲労困憊するサイクルでした。

2022年7月までに、彼女の腫瘍は4.5 cmに増大し、腸骨動脈付近に新たな転移性リンパ節浸潤が出現しました。症状は悪化していました。従来の治療法が限界に達していることは明らかでした。

患者2：24歳、ステージIIIB、あらゆる治療にもかかわらず進行

2人目の患者は24歳の女性で、2022年11月にステージIIIBの子宮頸部腺がんと診断されました。彼女は放射線療法、化学療法、および免疫チェックポイント阻害薬（Immune Checkpoint Inhibitor）であるペムブロリズマブ（Pembrolizumab）を2サイクル受けていましたが、がんは急速に進行し続けました。彼女の腫瘍サブタイプは、受けた治療に対して反応が乏しいようでした。

両患者は、研究の適格基準を満たした後、TIL療法の臨床試験に登録されました。

治療の仕組み

TILの注入を受ける前に、両患者はリンパ球枯渇（Lymphodepletion）の処置を受けました。これは、新たに注入された細胞が効果的に増殖して機能する余地を作るために、既存の免疫環境を一時的に抑制する準備段階です。

患者1は、100 mLの輸液で1 × 10⁹個のTIL細胞の注入を受けました。患者2は、170 mLで5.1 × 10⁹個のより大用量の細胞の注入を受けました。注入後、両患者は10日間にわたり高用量インターロイキン-2（Interleukin-2, IL-2）の投与を受けました。これは、注入されたT細胞が体内で生存、増殖し、活性を維持するのを助けるサイトカイン（Cytokine）です。

その後に起こったこと

患者1：腫瘍が33%縮小

TIL注入の6週間後、患者1は部分臨床奏効（Partial Clinical Response）を達成しました。12週目の追跡調査では、腫瘍は測定可能に縮小しており、ベースライン（Baseline）の4.9 cmから6週目で3.3 cm、12週目には3.0 cmにまで減少しました。これは腫瘍サイズが33%縮小したことを示しています。治療前に悪化していた帯下は完全に消失しました。

腸骨動脈付近の転移性リンパ節は安定したままであり、それ以上の転移は見られませんでした。婦人科がんの活動性を追跡するために使用される腫瘍バイオマーカーであるCA125およびCA153は、治療後にいずれも低下し、彼女の疾患が反応していることを示すさらなる証拠となりました。

患者2：疾患の安定化

患者2は6週目に安定病変（Stable Disease）を達成しました。彼女の腫瘍は治療前が5.9 cm、追跡調査時が5.8 cmであり、事実上変化はありませんでした。複数の前治療を受けながらがんが急速に進行していた患者にとって、その進行を食い止めることは臨床的に意義のある結果でした。CA153は対応する低下を示しませんでしたが、CA125値は適度に低下しました。

副作用：軽度かつ短期的

両患者ともTIL注入後に副作用を経験しましたが、いずれも軽度であり、重大な医学的介入なしに7日以内に消失しました。これは、患者1が各化学療法サイクルを通じて耐え忍んできた重篤な骨髄抑制と比較した場合、特に注目すべき所見です。

体内で起きていたこと

研究者たちは、外部から観察される事象だけを見ていたわけではありません。治療を通じて患者の体内で起きている免疫学的変化を追跡しました。

注入後17日から22日目あたりから12週目まで継続して、末梢血（Peripheral Blood）中のリンパ球値は一貫して上昇したままであり、40%から70%の間で推移しました。これは、注入されたTIL細胞が単に生存しているだけでなく、全身循環系において持続的な存在を確立していることを示唆しています。

15日目以降、免疫系の主要ながん殺傷細胞であるCD8⁺ T細胞（CD8⁺ T Cells）がより高い割合で検出されました。これは、TIL集団が注入後に急速に消失するのではなく、血流中で増殖し、持続していることと一致しています。

注入後4～6週目に、活発な抗腫瘍免疫活性と強く関連する2つのサイトカインであるインターフェロン-γ（IFN-γ）および腫瘍壊死因子-α（TNF-α）の値が急激に上昇しました。このサイトカイン急増のタイミングは、6週目および12週目の評価で観察された腫瘍縮小と密接に一致しており、免疫活性化と臨床奏効との間に生物学的な関連があることを示唆しています。

治療後4日目からは、活性化された免疫応答の指標である好中球数（Neutrophil Counts）およびC反応性タンパク質（C-reactive Protein, CRP）値の上昇も認められました。CRP値は約1か月以内にほぼ正常値に戻っており、これが持続的な炎症性合併症ではなく、制御された自己限定的なプロセスであったことを示唆しています。

この研究が重要である理由

これはわずか2名の患者を対象とした小規模な研究であり、これだけでTIL療法の有効性（Efficacy）に関する明確な結論を確立することはできません。研究者らはこの点を公に認めています。対照群は存在せず、2つの症例は腫瘍サブタイプと治療歴が異なり、奏効の持続性を理解するにはより長期的な追跡調査が必要です。

しかし、この研究が提供しているのは、従来の治療法がすでに不成功に終わったか、あるいはそれに耐えられない進行子宮頸がんのアジア人患者において、自家TIL単剤療法が有意義な腫瘍制御を、しかも安全に誘導し得るという早期の臨床的エビデンスです。幹細胞および細胞免疫療法の研究の文脈において、これは注目に値するシグナルです。

この研究はまた、世界的な細胞療法研究におけるより広範な変化を反映しています。すなわち、アジアの機関からより多くの臨床データが出現し、国際的な科学的言説に統合されつつあるということです。FDA、EMA、中国のNMPAを含む規制当局はすべて、養子免疫細胞療法を評価するための枠組みを積極的に開発しており、このような症例レベルの臨床データは、それらの枠組みが依存するエビデンス基盤に貢献するものです。

結論

TIL療法は、少なくともこれら2名の患者にとっては有効でした。1人の患者は腫瘍が3分の1に縮小しました。もう1人は従来の選択肢を使い果たした後、進行が停止しました。両者とも、化学療法よりもはるかに良好に治療に耐容しました。そして体内部では、免疫系が明確な活性化の兆候と持続的な抗腫瘍効果への関与を示していました。

TIL療法をこの患者群の標準的な選択肢として位置付けるには、より大規模な対照試験が必要です。しかし、幹細胞ベースおよび養子免疫細胞療法の進化する状況において、この研究は、拡大しつつある全体像に有意義な一片を加えるものです。