潰瘍性大腸炎の幹細胞治療｜生物学的製剤が効かなくなった炎症を抑える

朝、目覚めて最初に考えるのが「トイレまでの距離」になっています。出張に行けない。会議の最中、急に席を立てる場所か確認してしまう。外食を断る回数が増え、家族旅行の予定すら立てづらくなった。もし潰瘍性大腸炎と診断されてから何年も経っていれば、この感覚はあなただけのものではないことをご存知だと思います。

日本国内には現時点で約22万人の潰瘍性大腸炎患者がいると推定されています。発症のピークは男性で20〜24歳、女性で25〜29歳、つまり働き盛りの世代が中心です。多くの方は5-ASA製剤、ステロイド、免疫調節薬、そして生物学的製剤というラダーを順に登りながら、寛解と再燃を繰り返してきたはずです。しかしながら、生物学的製剤に一次無効を示す方が20〜40%、応答した方でも年間最大40%が効果を失っていくという報告もあります。次に控えているのは、別の生物学的製剤への変更か、最終的には大腸全摘の選択です。

この記事は、その「次の生物学的製剤か、手術か」という二択の前で立ち止まっている方のために書きました。潰瘍性大腸炎の幹細胞治療について、論文の数字とともに、私たちが7年以上にわたりマレーシアで実施してきた他家臍帯由来間葉系幹細胞治療の現場感も交えて、できる限り正直にご説明します。200名以上の患者さんを治療してきた経験から、効果がある場合とない場合、向く方と向かない方をはっきりと書き分けるつもりです。

目次

潰瘍性大腸炎が寛解してもまた燃え上がる理由

潰瘍性大腸炎における免疫システムの誤作動

潰瘍性大腸炎は自己免疫疾患です。本来は細菌やウイルスなど外敵から体を守る免疫システムが、なぜか自分の大腸の粘膜を「敵」と認識してしまい、攻撃を続けてしまう病気です。健康な大腸では、腸内細菌や食物のかけらと「平和に共存する」ための免疫の絶妙なバランスが保たれています。潰瘍性大腸炎では、この共存のしくみが壊れてしまっています。

攻撃役の免疫細胞が大腸の粘膜に集まり、炎症を起こす化学物質（サイトカインと呼ばれます。免疫細胞同士の連絡係のような働きをするタンパク質のことです）を大量に放出します。代表的なものに腫瘍壊死因子アルファ（TNF-α）、インターロイキン-6、インターロイキン-1などがあります。これらが粘膜の表面に潰瘍を作り、血便、強い便意、腹痛といった潰瘍性大腸炎の典型的な症状を生み出します。

潰瘍性大腸炎の寛解と完治は違うものです

潰瘍性大腸炎の多くの患者さんは、治療によって「寛解」という状態に入ることができます。寛解とは、症状が落ち着き、大腸内視鏡で見たときに粘膜の炎症が大幅に改善した状態のことです。これは臨床的にとても重要な目標です。

しかしながら、寛解は完治とは違います。免疫システムが大腸粘膜を誤って攻撃する根本の傾向は、寛解中も消えていません。薬で抑え込まれているか、たまたま体内の炎症環境が落ち着いている状態に過ぎないのです。風邪やインフルエンザにかかった、ストレスが強い時期が続いた、薬の飲み忘れがあった、あるいは特に原因が見当たらないけれども、再燃が起きることがあります。この「寛解と再燃を繰り返す」性質こそが、潰瘍性大腸炎の長期管理を難しくしている本質です。

標準治療のラダーと、その先にある現実

5-ASAから生物学的製剤までの標準的な治療

日本のガイドラインに沿った潰瘍性大腸炎の治療は、軽症から始まる場合、まず5-アミノサリチル酸製剤、いわゆる5-ASA製剤の内服から始まります。直接大腸の粘膜に作用して炎症を抑える薬で、軽症から中等症では多くの方の寛解維持に役立ちます。

5-ASAだけで不十分な場合、活動期の炎症を抑えるためにプレドニゾロンなどのステロイドが使われます。短期間であれば強力な薬ですが、長期使用では骨密度低下、体重増加、感染症リスク上昇、糖尿病発症などの副作用が累積していくため、寛解導入のための一時的な使用が原則です。次の段階では、アザチオプリンや6-メルカプトプリンといった免疫調節薬で免疫全体のトーンを下げる治療が加わります。

そして、より強い疾患活動性の場合には生物学的製剤が登場します。インフリキシマブ、アダリムマブといった抗TNF-α抗体、ベドリズマブ（抗インテグリン）、ウステキヌマブ（抗IL-12/23）、JAK阻害薬のトファシチニブなど、特定の炎症経路を狙い撃ちする薬が次々と承認されてきました。これらは中等症から重症の方の治療を大きく変えた、本当に重要な進歩です。

生物学的製剤の効果が落ちていく現実

ところが、生物学的製剤には2つの大きな壁があります。

一つは一次無効です。最初の生物学的製剤に十分な反応を示さない方が、薬によって異なりますが、おおむね20〜40%存在します。理由は完全には解明されていませんが、患者さんによって炎症を駆動している経路が異なることが一因と考えられています。もう一つは二次無効、つまり効果の消失です。最初は良く効いていた生物学的製剤の効果が、数か月から数年かけて少しずつ落ちていく現象です。体が薬に対する抗体（抗薬物抗体）を作ってしまうこと、あるいは病気を駆動する炎症経路が時間とともに変化することが原因と考えられています。

研究では、生物学的製剤に応答した患者さんの約30〜40%が1年以内に二次無効を経験することが報告されています。次の生物学的製剤に切り替えても応答率は下がり、3番目、4番目とラインを重ねるごとに反応率はさらに低下していきます。

大腸全摘という最終選択肢

医学的治療を出し切ってもコントロールがつかない場合、最終的な選択肢として大腸全摘術（多くの場合、回腸嚢肛門吻合術を伴う）があります。クローン病と異なり、潰瘍性大腸炎は大腸にしか起こりません。大腸を取り除けば、形式上、病気そのものは消えます。

これは確かに有効な選択肢で、重症難治例では適切な道です。しかしながら、大腸全摘は大きな手術であり、術後には回腸嚢自体に炎症が起きる回腸嚢炎（pouchitis）という別の問題が生じることもあります。若い女性では妊孕性への影響が議論となります。便回数や排便機能の変化に適応するには時間がかかり、一定の方は長期にわたって満足のいかない機能に苦労されています。

「次の生物学的製剤か、お腹を切るか」の選択を前にして、もし、その間に「根っこの炎症を生物学的に和らげる」第三の道があるなら検討したい、と考える方が多いのは自然なことです。この空白を埋めるかもしれない選択肢の一つが、間葉系幹細胞治療です。

間葉系幹細胞が潰瘍性大腸炎に働く3つのメカニズム

誤って攻撃モードに入った免疫を鎮める

間葉系幹細胞（英語の頭文字を取ってMSCと呼ばれます）は、骨髄、脂肪組織、臍帯組織などに自然に存在する細胞で、免疫を調整する能力が長年の研究で確認されています。

潰瘍性大腸炎の患者さんに点滴で投与すると、MSCは血流に乗って炎症のある場所、つまり潰瘍性大腸炎では大腸粘膜に集まる性質があります。そこで攻撃役の免疫細胞であるT細胞の活動を抑える信号を出し、同時に「免疫の調停役」とも呼べる制御性T細胞（Tregと略されます）を増やす働きをします。攻撃役を静め、調停役を増やす。この二方向の作用が、特定の分子を1点で遮断する生物学的製剤とは根本的に異なる部分です。

この免疫を「再調整する」働きは、潰瘍性大腸炎以外の自己免疫疾患でも研究されています。例えば関節リウマチの幹細胞治療も、同じ免疫制御メカニズムを土台にしており、診断名が違っても根っこにある「免疫の暴走」というテーマは共通しています。

大腸粘膜内で直接、炎症を下げる

二つ目のメカニズムは、炎症の現場での直接作用です。MSCは大腸粘膜の中で、TNF-α、IL-6、IL-1といった炎症性サイトカインの局所産生を抑えます。これは生物学的製剤が血液中で同じ分子を遮断するのに対し、MSCは炎症の起きている粘膜の中から内側で抑える、というイメージです。

加えて、炎症性のマクロファージや好中球（活動期に組織を傷つける免疫細胞）の活動を抑え、組織修復寄りのマクロファージへとシフトさせる働きもあると報告されています。結果として、大腸粘膜全体の炎症のトーンが下がり、出血、便意切迫感、腹痛といった生活の質に最も影響する症状が改善する可能性があります。

大腸粘膜の修復をうながす

三つ目は、組織修復の支援です。MSCは多様な成長因子を分泌し、潰瘍が深く形成された大腸粘膜の上皮細胞の生存と修復を後押しします。

近年、潰瘍性大腸炎の治療目標は「症状の改善」だけでなく「粘膜治癒」、すなわち大腸内視鏡で見て潰瘍やびらんが治ってきている状態を達成することへとシフトしてきました。粘膜治癒が達成された患者さんは長期予後が良いという研究結果が積み重なっているためです。MSCは破壊された大腸を作り直すわけではありませんが、修復が起きやすい環境を整える可能性があります。

潰瘍性大腸炎に対する幹細胞治療の臨床データ

潰瘍性大腸炎を対象とした主な臨床試験

潰瘍性大腸炎に対する間葉系幹細胞治療の臨床エビデンスは、関節リウマチや変形性関節症と比べると相対的に新しい分野ですが、複数の論文が査読を経て発表されています。

Huらの研究（Experimental and Therapeutic Medicine, 2016）では、従来治療で十分な効果が得られない中等症から重症の潰瘍性大腸炎患者を対象に、他家臍帯由来間葉系幹細胞の点滴投与が行われました。治療後、潰瘍性大腸炎の疾患活動性を示すMayoスコア（便回数、直腸出血、内視鏡所見、医師の総合評価を組み合わせた標準指標です）と炎症マーカーのCRP（C反応性タンパク）が有意に改善したと報告されています。

Lazebnikらの研究では、潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患患者を対象にMSC治療を行い、追跡評価で疾患活動性スコアの改善が確認されました。Liangらの研究（Gut誌, 2012）では、難治性炎症性腸疾患患者に対する他家骨髄由来MSC治療で、重大な有害事象なく疾患活動性の低下が観察されました。

そして、炎症性腸疾患で最も確立された幹細胞治療として、ADMIRE-CD試験（Panesら）で評価されたCx601（ダルバドストロセル）があります。これはクローン病の複雑痔瘻に対する治療で、潰瘍性大腸炎の腸管病変が直接の対象ではありませんが、無作為化対照試験で他家MSC治療が炎症性腸疾患領域で臨床的に意味のある変化を生み出せることを示した重要なデータです。日本でもこの製剤は脂肪組織由来間葉系幹細胞を用いた再生医療等製品として2021年に承認されています。

複数の研究を統合した解析では、活動性の炎症性腸疾患に対する間葉系幹細胞治療の臨床応答率はおおむね40〜50%、追跡内視鏡での粘膜治癒も一定の患者さんで観察されています。

数字を、生活実感に置き換えると

40〜50%の臨床応答率という数字を、生活実感に置き換えて考えてみます。

この応答率は、すでに従来治療で十分な効果が得られなかった患者さんを対象としていることを忘れてはいけません。完治ではなく「臨床応答」、つまり疾患活動性が一定以上下がった状態を指します。応答した患者さんも、何らかの維持治療を継続することが普通であり、将来の再燃の可能性も残ります。

現実的な像は、こうです。治療後3〜6か月かけて少しずつ便回数が減ってくる、血便が以前より明らかに少なくなる、エネルギーが戻ってくる、炎症マーカー（CRPや便中カルプロテクチン）が低下する。内視鏡的な改善はもしあるとすれば6か月以降に現れることが多い。一方で、40〜60%の患者さんはこのレベルの改善を経験できません。誰が応答するかを事前に確実に予測する方法は、現時点では存在しません。

私たちは初回相談でこの数字を必ずお伝えするようにしています。良い面だけを切り取った話は、患者さんのためにはならないと考えているためです。

細胞ソースの選択：他家臍帯由来間葉系幹細胞を使う理由

自分の細胞か、健康な他人の細胞か

幹細胞治療では、患者さん自身から細胞を採取して培養する「自家治療」と、健康なドナーの細胞を使う「他家治療」の二つの選択肢があります。潰瘍性大腸炎のような自己免疫疾患では、この選択が臨床的に意味を持ちます。

自家細胞は理論上、免疫拒絶の心配がありません。ただし、自己免疫疾患を長年抱えてきた患者さんの体から採取された細胞は、その慢性的に乱れた免疫環境を反映している可能性があります。研究では、自己免疫疾患を持つ患者さんから採取したMSCは、健康なドナーから採取したMSCと比べて増殖能力や有益な信号物質の分泌能力が低下している場合があると報告されています。生物学的に「元気な細胞」とは言い切れない、というのが現実です。

他家臍帯由来MSCは、健康な新生児の臍帯組織（ワルトン膠質と呼ばれる部分）から採取されたものです。ご家族からの同意のもとで提供される、まだ環境ストレスにさらされていない若い細胞です。免疫拒絶を起こしにくい特性（低免疫原性）があるため、血縁関係のない受け手にも安全に使えることが知られています。

日本の自家治療と、マレーシアの他家臍帯由来の比較

日本の現在の再生医療法の枠組みでは、主に自家細胞を用いた治療が認可されています。患者さん自身の骨髄や脂肪組織から細胞を採取・培養して投与する方法で、安全性と利便性のバランスから選ばれてきた経緯があります。

私たちの拠点はマレーシアにあり、品質管理された他家臍帯由来間葉系幹細胞を使用しています。バッチごとに細胞の生存率、表面マーカー、潜在能力（ポテンシー）を検査してから投与する仕組みになっており、「投与される細胞のクオリティ」が文書化されている点が特徴です。同じ理由で、私たちは関節リウマチの幹細胞治療でも他家臍帯由来MSCを採用しています。自己免疫疾患という共通の文脈で、細胞ソースの考え方は一貫しています。

潰瘍性大腸炎の幹細胞治療に向く方・向かない方

治療が向いている方の典型像

私たちが7年間で200名以上の患者さんを治療してきた経験と、公表されている臨床データを踏まえると、潰瘍性大腸炎のMSC治療で成果が出やすい方には共通した特徴があります。

直近の大腸内視鏡で潰瘍性大腸炎の診断が確認されており、CRPや便中カルプロテクチンといった炎症マーカーが上昇しているような、中等症以上の活動性がある方です。少なくとも1つ、できれば複数の生物学的製剤を試したものの、十分な寛解を維持できなかった方、あるいは現在の治療の副作用に苦しんでいる方が中心です。現在、入院治療を要するような重症急性期にはなく、活動性の重症感染症や未治療のがんといった禁忌がないこと。そして、これは完治を保証する治療ではなく、改善は緩やかに数か月かけて現れるものだという理解を共有できる方。これらが揃ったときに、治療を提案する判断につながります。

治療が向かない方の典型像

一方で、私たちが正直に「この治療は向いていません」とお伝えするケースもあります。

現在、重症急性期にあり、頻回の血便、高熱、中毒性巨大結腸症の懸念があるような状態では、緊急の入院治療が必要で、緩やかに効いてくるMSC治療の時間軸とは合いません。長期にわたる広範囲の潰瘍性大腸炎にすでに高度異形成や大腸がんが認められている場合は、免疫調整治療ではなく外科手術の検討が優先されます。活動性の重症感染症がある方、妊娠中の方は対象外です。

そして、もし現在の治療で良好な寛解が維持されており、副作用も許容できる範囲であれば、MSC治療で得られる追加のメリットは費用や渡航のコストに見合わないかもしれない、と私たちは率直にお伝えしています。

ある患者さんの治療体験

40代前半の女性の方の例をご紹介します。30代前半で全大腸炎型の潰瘍性大腸炎と診断されてから9年間、5-ASA、何度かのプレドニゾロン投与（ステロイド依存になりつつありました）、アザチオプリンによる強い吐き気、2種類の抗TNF抗体製剤（うち2番目のものは約1年効いた後に効果が落ちました）と治療を重ねてきた方です。主治医からは3番目の生物学的製剤か、将来的に手術についての話が出始めていました。

日常生活は、トイレへの距離を中心に組み立てられていました。在宅勤務は希望ではなく必要でした。睡眠時間に見合わない倦怠感が続き、自分の体が信頼できないパートナーのように感じる、とご本人はおっしゃっていました。

論文と私たちの説明を確認した上で、2024年にマレーシアで他家臍帯由来MSCの点滴治療を受けられました。事前の面談で、私たちは「個人の反応は予測できないこと」と「現在の処方の調整は必ず主治医の判断にゆだねること」を明確にお伝えしました。

最初の6週間は、ご本人いわく「何も変わらない」と感じられたそうです。3か月目に入って、便回数が1日8〜10回から4〜5回程度に減ったと報告されました。長く続いていた断続的な直腸出血がほとんどなくなりました。6か月のフォローアップではCRPが正常範囲に低下し、便中カルプロテクチンも大きく改善していました。8か月目に主治医が行ってくれた大腸内視鏡で、以前は明らかな炎症が見られた部位に部分的な粘膜治癒が確認されました。

維持量のメサラジンは継続されています。病気は消えたわけではなく、将来の再燃の可能性は残ります。それでも、家族旅行の計画を立てられるようになり、週2日のオフィス出勤に戻れた、と話してくださいました。ご本人の言葉では「完治というより、何年かぶりに、この病気が人生の大きな部分ではなく小さな部分になってくれた」というものでした。

※これは実際の臨床経験に基づく事例ですが、ご本人の特定を避けるため一部加工しています。結果は個人差が大きく、すべての方に同じ経過を保証するものではありません。

投与後の過ごし方と、現れる時期について

幹細胞治療の身体的負担は軽く、点滴後すぐに歩いて帰れる程度です。激しい運動と飲酒は約1週間控えていただきますが、それ以外は通常の生活に戻っていただいて構いません。

私たちが繰り返しお伝えするのは、変化の現れ方の特徴です。ステロイドのように数日で症状が和らぐタイプの治療ではありません。便回数の変化、便意切迫の改善、エネルギーの回復などは、多くの場合、投与後8〜16週の間に少しずつ現れてきます。内視鏡的な変化は、現れるとすれば6か月以降になることが多いです。最初の1か月で大きな変化を期待されると、「効いていないのでは」と早合点される可能性があります。

リスクと、幹細胞治療ができないこと

報告されている副作用と、その対処

これまでの炎症性腸疾患を対象とした間葉系幹細胞治療の臨床試験では、安全性プロファイルは概ね良好と報告されています。これは「リスクがない」という意味ではなく、「データが示す事実」としての記述です。

最も多い副作用は、投与後24〜48時間以内の軽度の発熱で、患者さんの約15%に見られます。これは感染ではなく、免疫システムがドナー由来の細胞を一過的に認識した反応と考えられています。一過性の倦怠感、頭痛なども報告されますが、いずれも特別な治療を要さずに数日で改善するのが一般的です。

他家臍帯由来MSCは免疫原性が低い特性を持つため、これまでの臨床経験では重大な免疫拒絶反応は報告されていません。Cx601を含む炎症性腸疾患領域での無作為化対照試験全体を通じて、細胞そのものに起因する重篤な有害事象は稀でした。

ただし、3年を超える長期安全性データはまだ世界的にも限られています。これは現状の正直な限界で、私たちはこのことを治療前に必ずお伝えしています。

幹細胞治療では「できないこと」

現実的な期待を持っていただくことは、過剰な期待を持っていただくのと同じくらい重要だと考えています。

幹細胞治療は、消化器内科の継続的な診療を置き換えるものではありません。MSC治療を受けた後も、主治医による疾患活動性のモニタリングと、必要な維持薬の継続が前提です。治療後に改善が見られた場合、維持薬を減らせるかどうかは主治医の判断にゆだねるべきで、私たちが指示することはありません。

幹細胞治療は、すでに進行した高度異形成や大腸がんを治すものではありません。これらが認められる場合は、外科手術の検討が必要です。重症急性期で急ぎ症状を抑える必要がある状況にも適していません。インフリキシマブのレスキュー療法など、入院での迅速な治療が優先されます。

そして、すべての方に効くわけではないこと、誰に効くかを事前に確実に予測できないこと。これも私たちが率直にお伝えするポイントです。

潰瘍性大腸炎の幹細胞治療に関するよくある質問

ご相談について

ここまで読んでくださった方の多くは、すでに複数の治療を経験し、次の一手を慎重に検討されている方だと思います。長く続けてきた治療の疲労感、生物学的製剤への信頼が揺らいでいくときの戸惑い、そして手術の話が出始めたときの不安。そういった現在地から、もう少し具体的に話を聞いてみたい、というのは自然なことだと感じています。

私たちは無料のオンライン相談を行っています。直近の炎症マーカー、内視鏡レポート、これまでの治療歴をお持ちいただければ、あなたのケースが幹細胞治療で実際に効果が期待される範囲にあるのか、それとも別の道のほうが適切なのか、私たちは正直にお答えします。仮に「向いていない」と私たちが判断した場合は、その旨をはっきりお伝えします。相談すること自体に、何かをお決めいただく必要はありません。

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